Platform nanoteknologi menyadarkan sel kanker terhadap imunoterapi

Imunoterapi – memanfaatkan sistem kekebalan tubuh sendiri untuk melawan kanker – memiliki potensi untuk merevolusi perawatan kanker. Tapi sementara kanker darah seperti leukemia dan limfoma merespon dengan baik terhadap imunoterapi kanker, tumor padat menunjukkan respon yang terbatas.

Salah satu alasan yang mungkin untuk perbedaan ini adalah variasi ekspresi protein permukaan pada kanker yang berbeda. Misalnya, protein SLAMF7 yang terikat membran – yang mengaktifkan sistem kekebalan dan mendorong fagositosis (menelan) sel kanker oleh sel kekebalan – diekspresikan oleh sel kanker darah, tetapi tidak oleh tumor padat.

Dengan tujuan membuat sel tumor padat lebih mudah menerima imunoterapi, para peneliti di Universitas Texas MD Anderson Cancer Center telah mengembangkan platform nanoteknologi yang memicu ekspresi SLAMF7 mereka. Dijelaskan dalam Nanoteknologi Alam, platform ini didasarkan pada nanopartikel pengubah tumor bispecific (BiTNs) yang terdiri dari inti polimer yang terkonjugasi dengan ligan penargetan tumor dan SLAMF7.

“Dengan platform baru ini, kami sekarang memiliki strategi untuk mengubah tumor padat, setidaknya secara imunologis, agar menyerupai tumor hematologis, yang seringkali memiliki tingkat respons yang jauh lebih tinggi terhadap perawatan imunoterapi,” kata Wen Jiang, yang ikut memimpin penelitian bersama Betty Kim. “Jika kami dapat menerjemahkan dan memvalidasi pendekatan ini di klinik, ini memungkinkan kami untuk mendekati tingkat aktivitas maksimum dari obat imunoterapi dengan kanker yang secara tradisional tidak merespons dengan baik.”

Secara in vitro dan in vivo penilaian

Para peneliti pertama kali menyelidiki platform tersebut in vitro, menggunakan sel kanker payudara HER2-positif. Mereka menciptakan BiTN khusus sel untuk aplikasi ini dengan mengkonjugasikan nanopartikel dengan antibodi anti-HER2 untuk berikatan dengan sel tumor, dan SLAMF7 untuk mengaktifkan respons imun. Konjugat nano yang dihasilkan – BiTN_HER – secara selektif menargetkan sel kanker payudara HER2-positif dan melabelinya dengan SLAMF7.

Tim membenarkan bahwa pihak BiTN_HERsel kanker berlabel memprovokasi tingkat fagositosis yang lebih tinggi dibandingkan dengan nanopartikel tak terkonjugasi. BTN_HER juga menyadarkan sel kanker payudara terhadap pengobatan dengan antibodi anti-CD47, yang memblokir sinyal "jangan makan saya" dari sel tumor, yang selanjutnya meningkatkan aktivitas fagositik.

Selanjutnya, tim mengevaluasi BiTN_HER pada tikus dengan tumor kanker payudara baik sel TUBO, yang mengekspresikan versi hewan pengerat dari HER2, atau sel 4T1 yang tidak memiliki reseptor ini. Pengobatan dengan BiTN_HER ditambah anti-CD47 secara signifikan mengurangi beban tumor dan memperpanjang kelangsungan hidup tikus dengan tumor TUBO; efek anti tumor tidak teramati pada tumor 4T1.

Para peneliti mencatat bahwa pengobatan kombinasi menyebabkan penghambatan tumor yang signifikan dibandingkan dengan BiTN atau anti-CD47 saja. Sebuah studi toksisitas jangka panjang tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam jumlah darah antara tikus yang tidak diobati dan yang diobati.

Untuk menunjukkan keserbagunaan platform BiTN, para peneliti menyesuaikan nanopartikel untuk menargetkan reseptor tumor lain – reseptor folat yang diekspresikan oleh kanker payudara triple-negatif. Mereka menciptakan BiTN_Fo dengan mengganti antibodi anti-HER2 dengan folat. BTN_Fo menargetkan dan mengubah sel kanker menjadi sel yang mengekspresikan SLAMF7. Seperti yang diharapkan, menginkubasi sel 4T1 dengan BiTN_Fo dan anti-CD47 menyebabkan fagositosis yang lebih besar daripada yang terlihat pada sel TUBO.

“Karena ini adalah konstruksi yang direkayasa, ini dapat digunakan sebagai pendekatan plug-and-play untuk memasukkan berbagai agen penargetan tumor atau molekul kekebalan ke permukaan partikel nano,” kata Kim dalam pernyataan pers.

Para peneliti juga menguji BiTN_Fo dalam model tikus metastasis 4T1 spontan, mengobati tumor primer dengan BiTN_Fo dan anti-CD47 sebelum reseksi bedah. Kombinasi ini menghambat kekambuhan penyakit lokal tetapi tidak mengurangi metastasis jauh atau memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan. Menambahkan anti-PD1 ke pengobatan, bagaimanapun, menyebabkan penghambatan metastasis yang berkepanjangan, dengan dua dari tujuh tikus menunjukkan kelangsungan hidup bebas tumor jangka panjang.

Akhirnya, untuk lebih meningkatkan relevansi translasi dari model ini, tim menyelidiki rezim perawatan pasca operasi. Di sini, tumor pada tikus direseksi pada hari ke 12 tanpa perawatan awal, dan kemudian dari hari ke 15, hewan diobati dengan kombinasi tiga BiTN._Fo, anti-CD47 dan anti-PD1. Perawatan pasca operasi ini menghambat metastasis dan kelangsungan hidup yang lama – menunjukkan bahwa bahkan tanpa perawatan intratumoural, BiTN dapat membantu menghilangkan sisa sel tumor dan mengurangi penyakit sistemik.

Selanjutnya, para peneliti fokus menerjemahkan teknologi baru ini ke dalam klinik. “Untuk mempermudah penerjemahan klinis, kami mengeksplorasi strategi berbasis protein di mana kami akan mengembangkan protein bispesifik yang dapat bertindak serupa dengan BiTN,” kata Jiang. Dunia Fisika. “Ini akan membutuhkan beberapa rekayasa protein/antibodi tetapi kemungkinan akan lebih mudah untuk memenuhi persetujuan peraturan.”