Ahli saraf, yang tertarik pada cara kerja otak, secara alami fokus pada neuron, sel yang dapat menyampaikan elemen indera dan pemikiran satu sama lain melalui impuls listrik. Tapi sama-sama layak dipelajari adalah zat yang ada di antara mereka — lapisan kental di bagian luar neuron ini. Kira-kira setara dengan tulang rawan di hidung dan persendian kita, benda-benda itu menempel seperti jaring ikan ke beberapa neuron kita, mengilhami nama jaring perineuronal (PNNs). Mereka terdiri dari rantai panjang molekul gula yang melekat pada perancah protein, dan mereka menahan neuron di tempatnya, mencegahnya bertunas dan membuat koneksi baru.
Dengan kemampuan ini, lapisan saraf yang kurang dikenal ini memberikan jawaban atas beberapa pertanyaan paling membingungkan tentang otak: Mengapa otak muda menyerap informasi baru dengan begitu mudah? Mengapa kenangan menakutkan yang menyertai gangguan stres pasca-trauma (PTSD) begitu sulit untuk dilupakan? Mengapa begitu sulit untuk berhenti minum setelah menjadi ketergantungan alkohol? Dan menurut penelitian baru dari ahli saraf Arkady Khoutorsky dan rekan-rekannya di McGill University, kita sekarang tahu bahwa PNN juga menjelaskan mengapa rasa sakit dapat berkembang dan bertahan begitu lama setelah cedera saraf.
Plastisitas saraf adalah kemampuan jaringan saraf untuk berubah dalam menanggapi pengalaman dalam hidup atau untuk memperbaiki diri setelah cedera otak. Peluang untuk perubahan yang mudah seperti itu dikenal sebagai periode kritis ketika terjadi di awal kehidupan. Pertimbangkan betapa mudahnya bayi mempelajari bahasa, tetapi betapa sulitnya mempelajari bahasa asing sebagai orang dewasa. Di satu sisi, inilah yang kita inginkan: Setelah jaringan saraf rumit yang memungkinkan kita memahami bahasa ibu kita terbentuk, penting bagi mereka untuk dikunci, sehingga jaringan tetap relatif tidak terganggu selama sisa hidup kita.
Ini berarti bahwa setelah periode kritis, jaringan saraf menjadi resisten terhadap perubahan, dan PNN adalah alasan utama mengapa. Mereka terbentuk di atas neuron dan mengunci kabel jaringan saraf di tempat pada akhir periode kritis. Ini paling sering terjadi antara usia 2 dan 8 tahun, tetapi PNN juga terbentuk pada neuron di masa dewasa terkait dengan perilaku yang sulit dihentikan, atau dalam pembentukan ingatan jangka panjang. Jika kita dapat menunda penutupan periode kritis, atau entah bagaimana membukanya kembali di kemudian hari, ini akan memulihkan plastisitas saraf muda, mendorong pemulihan dari cedera dan membatalkan gangguan neurologis sulit yang resisten terhadap perubahan.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa ini memang bisa dilakukan, cukup dengan memanipulasi PNN. Misalnya, menjaga hewan dalam kegelapan total memperlambat perkembangan PNN pada neuron penglihatan, menjaga periode kritis untuk plastisitas saraf untuk memperbaiki masalah penglihatan lebih lama. Agen kimia dan manipulasi genetik juga dapat menurunkan PNN dan membuka kembali periode kritis, dan para peneliti telah melakukan ini untuk membuat tikus melupakan ingatan yang menyebabkan mereka PTSD (dalam kasus mereka, ingatan akan sengatan listrik diberikan tepat setelah mereka mendengar nada).
Ini juga memungkinkan untuk merangsang pertumbuhan PNN. Ini terjadi ketika seseorang meminum alkohol secara berlebihan, yang mengakibatkan pembentukan jaring-jaring ini pada neuron yang terlibat dalam kecanduan. Lapisan ini diyakini melindungi neuron dari toksisitas kimia alkohol, tetapi juga mengunci proses berpikir yang memicu dorongan kuat untuk minum.
Sementara ahli saraf telah belajar tentang aspek-aspek PNN ini selama beberapa dekade terakhir, pengaruh PNN pada nyeri kronis adalah penemuan baru yang tidak terduga. Pekerjaan ini, yang semakin memperluas pengaruh jaring melampaui periode kritis, tidak hanya meningkatkan pemahaman kita tentang ilmu dasar rasa sakit, tetapi juga memberi kita gambaran yang lebih baik tentang PNN itu sendiri.
Nyeri kronis, yang bertahan lama setelah cedera, mencerminkan perubahan sirkuit saraf yang sulit diatasi. Ketika sesuatu sakit, seluruh tubuh kita terlibat. Neuron nyeri khusus di seluruh tubuh mengirimkan impuls saraf ke sumsum tulang belakang, di mana mereka diteruskan ke otak. Ini berarti sumsum tulang belakang memainkan peran utama dalam rasa sakit kita; memang, dokter sering mengatasi rasa sakit saat melahirkan dengan memberikan epidural, yang melibatkan penyuntikan anestesi ke dalam ruang di sekitar sumsum tulang belakang lumbal, menghalangi impuls saraf mencapai otak.
Sekarang bayangkan jika alih-alih menekan transmisi saraf pada titik ini, cedera saraf membuat neuron tersebut hipersensitif. Bahkan sentuhan lembut di daerah yang terkena akan menyebabkan rentetan impuls saraf untuk melakukan perjalanan ke sumsum tulang belakang, mendaftar sebagai rasa sakit yang hebat. Penelitian sebelumnya mengidentifikasi beberapa mekanisme yang dapat menyebabkan hipersensitisasi seperti itu, tetapi tidak ada yang mengharapkan PNN terlibat.
Namun, beberapa tahun yang lalu, Khoutorsky melihat sebuah makalah yang melaporkan bahwa PNN melapisi neuron kecil tertentu di wilayah otak tempat informasi rasa sakit ditransmisikan. “Interneuron penghambat” ini membentuk sinapsis pada neuron nyeri, menekan kemampuannya untuk mengirimkan sinyal nyeri. Koutorsky bertanya-tanya apakah PNN mungkin melakukan hal serupa pada titik relai nyeri kritis di dalam sumsum tulang belakang, dan dia meminta mahasiswa pascasarjananya Shannon Tansley untuk memeriksanya. “Saat itu tidak ada yang diketahui,” kata Khoutorsky.
Tansley memang menemukan bahwa PNN membungkus neuron tertentu di sumsum tulang belakang di mana ia menyampaikan sinyal rasa sakit ke otak. Neuron memiliki akson panjang ("ekor" yang mengirimkan sinyal ke sel berikutnya dalam barisan) yang mengarah ke sumsum tulang belakang ke otak. Mereka juga memiliki satu set interneuron penghambat yang melekat padanya melalui lubang kecil di PNN, dan neuron penghambat dapat memadamkan penembakan neuron yang memproyeksikan panjang, mengecilkan sinyal yang mencapai otak dan menumpulkan sensasi rasa sakit. Tansley menemukan, secara mengejutkan, bahwa hanya neuron penghambat ini di titik relai sumsum tulang belakang yang dilapisi dengan PNN.
Temuan ini mengilhami tim Koutorsky untuk melakukan percobaan pada tikus laboratorium untuk menentukan apakah jaring ini entah bagaimana terlibat dalam nyeri kronis setelah cedera saraf perifer. Mereka memotong cabang saraf kaki belakang tikus, yang dikenal sebagai sciatic, saat sedang dibius total. Ini meniru cedera siatik pada orang, yang diketahui menyebabkan rasa sakit yang persisten. Beberapa hari kemudian, tim Koutorsky mengukur ambang rasa sakit tikus dengan tes yang tidak berbahaya, seperti menentukan waktu seberapa cepat ia mundur dari permukaan yang hangat. Seperti yang diharapkan, tim melihat tampilan mouse meningkatkan sensitivitas rasa sakit secara tajam - tetapi mereka juga memperhatikan bahwa PNN di sekitar neuron yang memproyeksikan telah larut. Sama seperti perubahan otak selama periode kritis mempengaruhi PNN, perubahan mendadak setelah cedera saraf pada tikus telah memodifikasi PNN di sirkuit nyeri sumsum tulang belakang.
Tim kemudian menemukan apa yang menyebabkan kerusakan jaring: mikroglia, sel otak dan sumsum tulang belakang yang memulai perbaikan setelah penyakit dan cedera. Untuk menguji hubungan antara mikroglia dan rasa sakit, tim beralih ke tikus tanpa mikroglia (dimungkinkan dengan rekayasa genetika) dan melakukan operasi yang sama. Pada tikus ini, PNN tetap utuh setelah operasi saraf siatik dan, yang luar biasa, tikus tidak menjadi hipersensitif terhadap rangsangan yang menyakitkan. Untuk mengkonfirmasi koneksi, tim menggunakan berbagai cara untuk melarutkan jaring, yang meningkatkan kepekaan tikus terhadap rasa sakit.
Ini membuktikan bahwa PNN secara langsung menekan sensitivitas nyeri. Dengan mengukur transmisi sinaptik dengan elektroda, tim Koutorsky bahkan menemukan cara kerjanya. Menurunkan PNN menyebabkan reaksi berantai yang mengakibatkan peningkatan sinyal dari neuron yang memproyeksikan yang mengirimkan sinyal rasa sakit ke otak: Ketika mikroglia merespons cedera saraf membubarkan PNN, ini melemahkan pengaruh neuron penghambat yang biasanya meredam penembakan neuron proyeksi otak. Kehilangan rem penghambat mereka berarti penembakan saraf yang tak terkendali dan rasa sakit yang hebat.
Mikroglia melepaskan banyak zat yang menyebabkan neuron nyeri menjadi hipersensitif setelah cedera saraf, tetapi tindakan tak terduga mereka pada PNN memiliki keuntungan utama: spesifisitas. “Biasanya apa yang dilakukan jaring perineuronal adalah mengunci plastisitas, dan juga melindungi sel,” kata Koutorsky. “Jadi mengapa jaring ini hanya di sekitar neuron yang menyampaikan rasa sakit ini, dan tidak di sekitar jenis sel lain [di dekatnya]?” Dia menduga hal itu karena titik relai nyeri di sumsum tulang belakang ini sangat penting sehingga neuron-neuron ini dan koneksinya membutuhkan perlindungan ekstra agar kontrol transmisi nyerinya kuat dan andal. Hanya sesuatu yang sedramatis cedera saraf yang dapat mengganggu stabilitas itu.
“Keindahan mekanisme ini adalah selektif untuk jenis sel tertentu,” kata Koutorsky. Zat yang dilepaskan mikroglia untuk meningkatkan penembakan saraf dan menyebabkan rasa sakit setelah cedera saraf mempengaruhi semua jenis sel di sekitarnya, tetapi PNN hanya membungkus neuron ini tepat pada titik relai kritis di sumsum tulang belakang.
Penelitian sedang dilakukan untuk lebih memahami mekanisme baru nyeri kronis ini. Jika peneliti dapat mengembangkan metode untuk membangun kembali PNN pada neuron ini setelah cedera, ini dapat memberikan pengobatan baru untuk nyeri kronis — kebutuhan mendesak, mengingat opiat, solusi saat ini, kehilangan potensinya seiring waktu dan dapat menjadi kecanduan atau berakibat fatal. overdosis.
Apa yang terjadi di dalam neuron sangat menarik dan penting untuk dipahami, tetapi jaringan saraf dibentuk oleh neuron individu yang dihubungkan bersama, dan inilah semen tulang rawan yang terabaikan di ruang di antara mereka yang sangat penting.
