Merancang protein sedikit mirip dengan membuat lemari. Langkah pertama adalah membangun tulang punggung yang menyatukan protein. Tapi kemudian muncul bagian yang sulit: mencari tahu di mana memasang engsel pada perancah—yaitu, menemukan “titik panas” terbaik—untuk memasang pintu, rak, dan perlengkapan lain yang pada akhirnya membuat kabinet berfungsi penuh.
Di satu sisi, protein juga memiliki hotspot yang tertanam dalam strukturnya. Sesuai dengan namanya, “situs fungsional”, sudut dan celah yang menarik ini membentuk dermaga rumit untuk protein atau obat lain untuk dipegang. Situs adalah pusat untuk melakukan sebagian besar proses biologis dasar kita. Mereka juga merupakan tambang emas besar untuk merancang perawatan baru dan obat-obatan medis.
Masalah? Situs fungsional sulit dipetakan. Para ilmuwan secara tradisional harus mengubah daerah-daerah yang dicurigai pada protein satu per satu—mengalihkan satu asam amino ke asam amino lainnya—untuk menentukan tempat pengikatan yang tepat. Seperti detektif yang menyaring ratusan tersangka, yang jumlahnya mungkin banyak, itu sangat membosankan.
A baru studi in Ilmu menggulingkan seluruh gamebook. Dipimpin oleh Dr. David Baker di University of Washington, sebuah tim memanfaatkan "imajinasi" AI untuk memimpikan segudang situs fungsional dari awal. Ini adalah "kreativitas" otak mesin yang terbaik—algoritme pembelajaran mendalam yang memprediksi area umum situs fungsional protein, tetapi kemudian membentuk struktur lebih lanjut.
Sebagai pemeriksaan realitas, tim menggunakan perangkat lunak baru untuk menghasilkan obat yang memerangi kanker dan merancang vaksin melawan virus umum, jika terkadang mematikan. Dalam satu kasus, pikiran digital menemukan solusi yang, ketika diuji dalam sel terisolasi, sangat cocok untuk antibodi yang ada melawan virus biasa. Dengan kata lain, algoritme "membayangkan" hotspot dari protein virus, membuatnya rentan sebagai target untuk merancang perawatan baru.
Algoritme ini merupakan terobosan pertama pembelajaran mendalam untuk membangun protein di sekitar fungsinya, membuka pintu ke perawatan yang sebelumnya tidak terbayangkan. Tetapi perangkat lunak tidak terbatas pada hotspot protein alami. “Protein yang kita temukan di alam adalah molekul yang luar biasa, tetapi protein yang dirancang dapat melakukan lebih banyak lagi,” kata Baker dalam siaran persnya. Algoritmenya adalah "melakukan hal-hal yang tidak seorang pun dari kita pikir akan mampu melakukannya."
Titik Panas Protein
Tim Baker tidak asing dengan memprediksi protein dengan pikiran buatan. Beberapa tahun yang lalu, mereka mengguncang bidang biologi struktural dengan merilis Rosetta, perangkat lunak yang dapat memprediksi struktur 3D protein berdasarkan urutan asam aminonya saja. Mereka selanjutnya memetakan kompleks protein dan merancang “obeng” protein dari awal untuk membongkar interaksi protein yang tidak diinginkan. Akhir tahun lalu, mereka merilis jaringan pembelajaran yang mendalam dijuluki trRosetta, "arsitek" AI yang menggeneralisasikan bagaimana rangkaian asam amino tersusun menjadi struktur rumit pada skala nano.
Mari kita kembali.
Sangat mudah untuk membayangkan protein sebagai sayap ayam berdaging dan berotot yang saya gigit saat saya mengetik kalimat ini. Tetapi pada tingkat molekuler, mereka jauh lebih elegan. Bayangkan beberapa balok Lego—asam amino—yang disatukan oleh seutas tali. Sekarang putar-putar, putar rantai sampai beberapa blok saling menempel. Ini membentuk struktur halus yang sering menyerupai heliks atau seprai kusut. Dalam beberapa protein, blok pembangun ini selanjutnya berkumpul menjadi kompleks—misalnya, membuat saluran yang menembus membran pelindung sel seperti jalan raya antarnegara bagian yang dipatroli.
Protein menggerakkan setiap proses biologis, seringkali melalui serangkaian interaksi dengan protein atau obat lain, yang—tergantung pada pasangannya—dapat memicu konsekuensi yang sama sekali berbeda: haruskah sel hidup atau mati? Menyerang penyerbu potensial atau mundur? Dengan kata lain, protein adalah bahan penyusun kehidupan, dan menguraikan strukturnya adalah cara kita dapat meretas kehidupan.
Begini masalahnya: tidak semua bagian protein diciptakan sama. Jika protein adalah tubuh manusia, situs fungsionalnya adalah "tangannya"—di mana protein atau obat lain menangkapnya, memicu reaksi enzimatik, atau melawan patogen yang menyerang. Tertanam langsung ke dalam struktur protein, situs-situs ini sulit untuk dijabarkan dan bahkan lebih sulit untuk dibuat ulang.
Studi baru mengatasi masalah dengan versi Rosetta: dengan beberapa pengetahuan sebelumnya, mungkinkah komputer memimpikan rantai asam amino yang secara alami terlipat menjadi situs fungsional?
Sang Pemimpi dan Sang Realis
Masalahnya mungkin tampak eksotis, tetapi ada contoh sebelumnya—di bidang yang berbeda. Menggunakan jaringan saraf, OpenAI membuat berbagai gambar dari teks teks saja. Sebuah spin-off dari generator teks AI rockstar GPT-3, algoritme DALL·E menghasilkan gambar yang fantastis namun tampak realistis berdasarkan petunjuk teks sederhana dengan mendeteksi pola dari pelatihannya. “Dibutuhkan relung terdalam dan tergelap dari imajinasi Anda dan menjadikannya sesuatu yang sangat relevan,” tersebut Dr Hany Farid di UC Berkeley setelah rilis awal alat ini.
Membangun situs fungsional protein serupa. Di sini, asam amino adalah huruf dan situs fungsional protein adalah gambar. “Idenya sama: jaringan saraf dapat dilatih untuk melihat pola dalam data. Setelah dilatih, Anda dapat memberikannya prompt dan melihat apakah itu dapat menghasilkan solusi yang elegan, ”kata Dr. Joseph Watson, penulis utama karya baru tersebut. Kecuali daripada menulis novel, algoritme dapat membantu menulis ulang kehidupan.
Tim memulai dengan kreasi sebelumnya, trRosetta. Ini adalah jaringan saraf yang awalnya dirancang untuk memimpikan protein baru berdasarkan urutan asam amino sambil dapat memprediksi strukturnya — beberapa sangat asing dari yang alami sehingga tim menjuluki cara kerja deep learning sebagai "halusinasi." Algoritmenya tampak sempurna: keduanya dapat memprediksi urutan asam amino protein dan strukturnya.
Cegukan? Itu tidak berhasil. Sebaliknya, OG prediksi struktur protein, RoseTTAFlipat, tampil seperti juara. Kekuatan algoritme berasal dari desainnya: memodelkan setiap asam amino pada skala nano, memberikan koordinat untuk setiap atom. Seperti menyematkan situs geografis menggunakan Google Maps, ini memberikan tingkat kebenaran dasar untuk struktur yang dapat dikembangkan lebih lanjut oleh AI — semacam "halusinasi terbatas."
Terjemahan? RoseTTAFold dapat memprediksi struktur fungsional—khusus untuk masalah yang dihadapi—dan menghasilkan sketsa kasar sebagai desain akhir.
Kemudian muncul trik cerdas lainnya, yang dijuluki "inpainting." Di sini, tim menyembunyikan bagian dari urutan atau struktur protein. Perangkat lunak tersebut harus mempelajari cara menguraikan informasi dari apa yang pada dasarnya merupakan intersepsi radio yang bising, di mana Anda hanya dapat mendengar beberapa kata pertama tetapi mencoba memahami artinya dengan mengisi bagian yang kosong. RoseTTAFold menangani "masalah pemulihan informasi yang hilang" dengan penuh semangat, melengkapi secara otomatis urutan dan struktur asam amino untuk membangun wilayah fungsional tertentu dengan ketelitian tinggi.
RoseTTAFold dapat mengatasi masalah membangun urutan asam amino dan menghasilkan tulang punggung untuk situs pada saat yang sama. Ini seperti meletakkan kata-kata di atas kertas: penulis memastikan setiap huruf berada di tempat yang tepat, sambil memeriksa bahwa tata bahasa dan artinya masuk akal.
Mempertanyakan Sifat Realitas
Menempatkan kreasi baru mereka untuk diuji, tim menghasilkan beberapa desain obat dan vaksin yang berpotensi melawan virus dan kanker atau membantu masalah kesehatan rendah zat besi.
Untuk penulis utama Dr. Jue Wang, algoritme menjadi relevan secara tak terduga. Saat mengerjakan proyek tersebut, putranya yang berusia dua tahun dirawat di rumah sakit di unit gawat darurat karena infeksi paru-paru oleh RSV (Respiratory Syncytial Virus)—virus yang biasanya menunjukkan gejala seperti pilek, tetapi dapat mematikan pada orang muda dan orang dewasa. tua.
Pada saat itu, Wang menggunakan algoritme untuk merancang perawatan baru, yang mencakup situs potensial di RSV untuk menguji vaksin dan obat-obatan lebih lanjut. Ini adalah struktur yang relatif terpetakan dengan baik. Perangkat lunak berhalusinasi desain yang merekapitulasi dua situs untuk vaksin berpotensi mengikat. Tes menggunakan protein halusinasi, yang direkonstruksi pada bakteri, dengan cepat menangkap antibodi yang ada—tanda bahwa mereka berfungsi dan pendekatan pembelajaran mendalam berhasil.
Kejadian itu “membuat saya sadar bahwa bahkan masalah 'ujian' yang kami kerjakan sebenarnya cukup berarti,” kata Wang.
Dalam beberapa tes tambahan, tim merancang situs fungsional untuk enzim, protein pengikat protein, dan protein yang menangkap ion logam—pada dasarnya, bagaimana Anda menyerap zat besi dan logam penting lainnya.
Meskipun kuat, ada ruang untuk pertumbuhan. Metode ini membuka pintu untuk mengungkap protein alami, tetapi juga berpotensi merancang yang baru untuk biologi sintetik. “Ini adalah pendekatan baru yang sangat kuat, tetapi masih ada banyak ruang untuk perbaikan,” kata Baker.
Secara keseluruhan, ini adalah kemenangan lain untuk pembelajaran mendalam dan pertunjukan memukau tentang bagaimana AI dan biologi dapat bersinergi. “Deep learning mengubah prediksi struktur protein dalam dua tahun terakhir, kami sekarang berada di tengah-tengah transformasi desain protein yang serupa,” kata Baker.
Kredit Gambar: Ian C. Haydon/Institut Desain Protein UW. Perangkat lunak kecerdasan buatan baru yang dilatih pada struktur protein dapat menghasilkan protein fungsional, termasuk kandidat vaksin untuk virus pernapasan RSV ini, dalam hitungan detik.
