Mengukur Risiko Penyakit Menggunakan Genomik: Paradigma Baru

Peter Donnelly adalah profesor ilmu statistik di Universitas Oxford dan CEO PLC genomik, yang menggunakan data genetik manusia skala besar untuk menginformasikan perawatan kesehatan dan penemuan obat. Dalam wawancara ini dia Lauren Richardson, dan mitra umum a16z Vineeta Agarwala diskusikan konsep skor risiko poligenik dengan dan bagaimana hal ini memungkinkan kami mengukur seberapa besar konfigurasi genetik pribadi Anda, secara keseluruhan, memengaruhi risiko penyakit Anda.

Mereka mengeksplorasi bagaimana pemahaman mendalam kita tentang komponen genetik penyakit umum, seperti diabetes, penyakit jantung, dan kanker, membantu memberdayakan bergeser dari 'perawatan sakit' hingga manajemen risiko dan pengobatan pencegahan. Tapi pertama-tama, percakapan dimulai dengan penjelasan tentang bagaimana pemikiran ahli genetika tentang dasar penyakit telah tergeser oleh kemajuan teknologi yang membuat pengurutan genom lebih murah dan lebih cepat.

Catatan: Wawancara ini awalnya diterbitkan sebagai episode dari Bio Makan Dunia. Transkrip telah diedit ringan untuk kejelasan. Anda dapat mendengarkan episode penuh di sini.

---

PETER DONNELLY: Jadi, kita sudah lama mengetahui bahwa genetika terlibat dalam kerentanan terhadap penyakit manusia. Dan ada spektrum penyakit sejauh itu. Di salah satu ujung spektrum, ada beberapa penyakit di mana genetika adalah segalanya. Jika Anda mewarisi dalam beberapa kasus satu atau dua versi gen yang bermutasi atau salah, Anda pasti akan sakit. Cystic fibrosis adalah contohnya, penyakit Huntington adalah contohnya. Mereka biasanya penyakit serius, tetapi secara individual mereka sangat jarang. 

Kemudian di ujung lain spektrum adalah semua penyakit kronis umum, semua kanker umum di mana ada faktor risiko lain yang sering berkaitan dengan gaya hidup kita atau lingkungan kita. Untuk penyakit tersebut, selama sekitar 20 tahun terakhir, telah terjadi ledakan dalam pengetahuan kita dan pemahaman kita tentang bagaimana genetika berperan dalam hal itu. Kami telah belajar bahwa banyak, banyak bagian dari genom kami berperan dalam risiko penyakit tersebut tetapi dengan cara yang kecil. Bukannya ada satu gen untuk penyakit jantung atau satu gen untuk diabetes. Sebaliknya ribuan, atau puluhan ribu, atau bahkan mungkin ratusan ribu posisi dalam genom kita memengaruhi risiko penyakit tertentu. 

VINEETA AGARWALA: Jadi, salah satu visual yang saya suka gunakan saat menjelaskan konsep ini adalah karakter video game yang berbaris melalui genom, dan dia membawa sarung bantal. Dan setiap kali dia membuka situs varian di mana Anda bisa memilikinya, katakanlah A atau T, terkadang A akan menjadi faktor risiko. Dan jadi dia mengambil batu dan memasukkannya ke dalam sarung bantalnya dan kemudian terus berbaris di sepanjang genom. Setiap kali Anda menemukan situs berisiko, Anda mengambil satu [batu] dan Anda berbaris melalui seluruh genom dengan cara ini. 

Pada akhirnya, setiap sarung bantal pasien, jika Anda mau, penuh dengan beban batu risiko genetik yang berbeda. Tetapi jika Anda melihat ke seluruh populasi, kita semua berbagi banyak batu yang sama dalam kantong risiko kita. Jadi kita memiliki banyak kesamaan yang tumpang tindih dalam faktor risiko dan jalur yang kita gunakan untuk mencapai hasil penyakit tertentu seperti diabetes, tetapi kita semua memiliki jumlah yang berbeda dan campuran dan campuran yang berbeda dari profil risiko itu.

Kalau dipikir-pikir, sangat sulit untuk menjelaskan penyakit umum seperti itu dengan koleksi mutasi langka yang sangat banyak.

PETER: Ini visual yang sangat membantu, saya pikir, Vineeta. Dua hal yang akan saya tambahkan adalah bahwa kita mungkin berpikir tentang butiran pasir atau kerikil karena jumlahnya sangat banyak.

VINEETA: Ya. Karena ada jutaan.

PETER: Dan hal lain untuk dikatakan adalah bahwa kadang-kadang karakter video game kecil akan mendapatkan varian yang sebenarnya mengurangi risiko, jadi mereka akan mengambil kerikil. Jadi, beberapa dari kita akan memiliki lebih banyak beban untuk penyakit tertentu karena kita memiliki lebih banyak varian yang memiliki sedikit peningkatan efek daripada yang berkurang, dan beberapa dari kita akan memiliki beban yang rendah untuk penyakit itu karena kita punya lebih banyak yang mengurangi risiko, jadi [kita bisa] mengeluarkan kerikil dari karung.

VINEETA: Tetapi pada dasarnya bagi kita yang akhirnya menderita diabetes, sebenarnya sebagian besar faktor risiko kita mungkin ditemukan di kantong orang lain. Dan itulah mengapa jika Peter dan saya sama-sama menderita diabetes, kami sebenarnya masih cenderung merespon obat yang sama, yang dari perspektif klinis sangat bagus.

LAUREN RICHARDSON: Begitu. Jadi, kesamaan dari varian-varian ini dan cara bersama di mana kita mengumpulkannya yang mengarah pada kemampuan untuk mengobati penyakit melalui rute tertentu dan menjadi manjur.

Seseorang melihat ke belakang dengan agak sedih pada hari-hari itu karena sekarang ada hampir 100,000 varian di tempat yang berbeda dalam genom kita yang secara individual terkait dengan risiko.

PETER: Ini adalah poin yang sangat bagus. Semua varian yang berkontribusi terhadap risiko, semuanya sama secara individual. Anda tahu, kita berbicara tentang A atau T pada beberapa posisi dalam genom, dan mungkin 30% [orang] memiliki A dan 70% memiliki T. Jadi, keduanya tersebar luas di populasi. Ini tidak seperti ujung lain dari spektrum di mana ada varian yang sangat langka yang memiliki dampak besar pada individu. Ini adalah varian umum yang memiliki dampak kecil.

Bergerak melampaui satu varian, satu penyakit

VINEETA: Saya pikir perlu dicatat bahwa seluruh hipotesis bahwa ini adalah varian umum yang menjelaskan sebagian besar penyakit umum terdengar jelas sekarang. tetapi cukup kontroversial bahkan beberapa dekade yang lalu. Orang-orang yakin bahwa hanya mutasi penyakit langka yang dapat menghasilkan efek yang cukup besar untuk menyebabkan penyakit. Pemikirannya adalah bahwa mutasi yang menyebabkan penyakit harus diseleksi secara evolusioner dan oleh karena itu mutasi tersebut seharusnya jarang terjadi dalam populasi. Jadi, ketika kita melihat penyakit seperti diabetes atau penyakit jantung, Anda tahu, astaga, kita lebih baik dapat menemukan banyak koleksi mutasi langka yang secara individual menghasilkan penyakit pada orang yang berbeda.

Kalau dipikir-pikir, sangat sulit untuk menjelaskan penyakit umum seperti itu dengan koleksi mutasi langka yang sangat banyak. Sebaliknya, kami sekarang telah belajar melalui sejumlah studi statistik besar bahwa begitu banyak situs genom yang terlibat, tetapi itu adalah langkah maju yang sangat berarti yang didasarkan pada data.

PETER: Ya. Orang-orang telah mencoba mengidentifikasi varian genetik yang terkait dengan risiko penyakit umum selama 15 atau 20 tahun. Dan [kami belum menemukan banyak], selain dari gen tertentu yang terlibat dalam fungsi kekebalan atau mungkin beberapa contoh varian genetik individu yang memengaruhi risiko penyakit umum. 

Kemudian kami dapat melakukan studi dari jenis yang berbeda dan pada skala yang berbeda, yang disebut studi asosiasi genome-wide. [Di sinilah] Anda melihat sejumlah besar orang yang memiliki penyakit dan sejumlah besar orang yang tidak, dan Anda mengukur mereka pada, katakanlah, setengah juta posisi dalam genom mereka. Anda hanya mencari tempat di antara setengah juta yang frekuensinya berbeda antara orang sakit dan orang sehat karena jika salah satu varian itu lebih mungkin membuat seseorang sakit–untuk mengembangkan, katakanlah, penyakit jantung dalam contoh kita–maka itu' akan lebih umum di antara orang-orang dengan penyakit jantung.

Kami sudah lama mengetahui bahwa genetika adalah bagian dari risikonya. Kami sekarang memiliki cara untuk mengukurnya, dan kami dapat mengukur dampaknya.

Jadi kami dapat melakukannya dalam skala besar untuk pertama kalinya sekitar 15 tahun yang lalu. Itu adalah waktu yang luar biasa di lapangan karena, setelah mencoba selama bertahun-tahun dan hampir tidak berhasil, tiba-tiba kami menemukan sekitar 15 atau 20 varian untuk 7 penyakit umum. Seseorang melihat ke belakang dengan agak sedih pada hari-hari itu karena sekarang ada hampir 100,000 varian di tempat yang berbeda dalam genom kita yang secara individual terkait dengan risiko. Tetapi pada hari-hari awal, karena tidak mendapatkan apa-apa, tiba-tiba kami dapat menemukan ini, dan seperti yang dikatakan Vineeta, mereka adalah varian yang umum.

VINEETA: Sekarang kita tahu dari studi-studi itu ukuran kerikil di setiap posisi karena studi-studi itu memberi tahu kita apa pengaruh mutasi tertentu terhadap risiko penyakit tertentu. Jadi, sekarang, kami telah memberi anotasi pada ratusan ribu situs ini dengan berat batu yang akan Anda ambil jika Anda melakukan perjalanan genom yang telah kita bicarakan.

LAUREN: Ya. Ini hanya cara berpikir yang berbeda tentang varian yang bertentangan dengan seperti, "Ini adalah satu-satunya varian yang menyebabkan penyakit." Ini menambah pengetahuan kumulatif kami tentang bagaimana, Anda tahu, sejumlah besar varian semuanya berkontribusi pada risiko penyakit kami. 

Bentuk genetika klinis modern

LAUREN: Sekarang setelah kita berbicara tentang betapa rumit dan sulitnya mengungkap genetika manusia, mari kita bicara tentang apa yang kita miliki untuk tes genetik di klinik dan apa yang digunakan untuk hari ini.

PETER: Jadi, pengujian genetik hari ini adalah tentang akhir spektrum di mana ada varian genetik yang memiliki efek yang sangat besar. Ada kasus di mana kita tahu bahwa ada gen tertentu atau varian tertentu yang memiliki dampak besar pada risiko individu. Ini adalah kasus di mana seseorang sudah benar-benar sakit dan kami mencoba mencari tahu apa penyebabnya, atau kasus di mana riwayat penyakit keluarga menunjukkan bahwa mungkin ada salah satu dari mutasi ini yang memiliki efek besar dalam sebuah keluarga, jadi kami mencoba dan periksa gen pada individu tertentu untuk sedikit lebih memahami risikonya. 

Contohnya adalah menguji gen BRCA1 atau BRCA2, di mana jenis mutasi tertentu memiliki dampak besar pada risiko wanita terkena kanker payudara. Risiko untuk seorang wanita rata-rata sedikit di atas 10% seumur hidup, tetapi dengan mutasi BRCA, mungkin 50%, 60%, atau bahkan 80% risiko seumur hidup. Jadi, ada sejumlah contoh di mana kita tahu ada gen di mana mutasi memiliki dampak besar, dan pengujian genetik terkini ada di sekitar itu.

VINEETA: Saya akan mengatakan, itu lahir bahkan di jalur pelatihan klinis untuk genetika klinis hari ini. Tentu saja di AS, pelatihan genetika klinis pada dasarnya adalah tur melalui klinik penyakit yang sangat langka di mana anak-anak muda dengan gangguan perkembangan, pasien dengan kardiomiopati langka yang diturunkan. 

Itulah fokusnya karena di situlah kami nyaman menggunakan pengujian genetik dalam praktik klinis saat ini. Ini bukan penyakit umum meskipun kita sekarang mengerti bahwa mungkin lebih dari setengah risiko banyak penyakit umum sebenarnya diturunkan, tetapi itu tidak sesuai dengan cetakan asli dari satu varian, satu penyakit.

Sekarang, dalam versi dunia yang masuk akal, jika kita tahu tentang skor ini, kita akan melakukan sesuatu yang sangat berbeda.

LAUREN: Benar. Jadi, apa yang kami gunakan untuk pengujian genetika hari ini adalah mencari mutasi langka yang menyebabkan efek besar, tetapi ini bukanlah mayoritas bagaimana genetika mempengaruhi risiko penyakit kita. Sebaliknya, penggabungan varian umum inilah yang semuanya memengaruhi risiko penyakit kita. Jadi, bagaimana kita sekarang berpikir tentang memperdebatkan dan menyelesaikan kompleksitas genetika manusia ini menjadi informasi yang dapat ditindaklanjuti untuk pasien dan dokter?

PETER: Kami sudah lama mengetahui bahwa genetika adalah bagian dari risikonya. Kami sekarang memiliki cara untuk mengukurnya, dan kami dapat mengukur dampaknya. Jadi dalam analogi seseorang berjalan dengan karung mengambil kerikil atau potongan pasir, kita dapat mengetahui di mana posisi yang penting, seberapa besar kerikil yang Anda tambahkan atau keluarkan dari karung, dan mereka akan berakhir dengan karung dengan berat tertentu. Kami menyebut hal-hal numerik skor risiko poligenik. Ini hanya secara efektif menambahkan efek dari jutaan atau lebih posisi ini dalam genom.

VINEETA: Jumlah tertimbang.

PETER: Ya. Untuk individu, untuk penyakit tertentu, Anda bisa mendapatkan skor risiko poligenik. Jika kami melakukannya untuk banyak individu dalam suatu populasi, kami mendapatkan rentang skor. Beberapa individu akan berada di kelas atas karena mereka kebetulan mendapatkan lebih banyak varian yang meningkatkan risiko mereka, dan beberapa akan berada di kelas bawah. 

Hanya dalam beberapa tahun terakhir kami memiliki kemampuan untuk mendeteksi cukup banyak varian tersebut untuk mengetahui mana mereka dan melihat dampak dari skor ini dalam kelompok besar dan berkata, “Oke. Misalkan saya tahu di mana Anda berada pada kisaran skor itu, seberapa besar perbedaannya untuk penyakit itu? Ternyata itu membuat banyak perbedaan. Jika Anda mengambil kanker payudara, misalnya, mengesampingkan gen BRCA di mana mutasi berdampak besar pada seorang wanita. Jika Anda menghitung skor risiko poligenik ini, seorang wanita di tengah distribusi akan memiliki risiko seumur hidup kanker payudara mungkin 10% atau 11%.

Dalam kedokteran klinis, kami telah mengelompokkan pasien berdasarkan risiko menggunakan alat yang berbeda, tetapi kami tidak memiliki cara yang baik untuk menambahkan komponen genetik ke dalam skor yang telah kami gunakan. Dan sekarang kita memiliki cara itu.

Para wanita di beberapa persen teratas untuk skor ini, mereka yang memiliki lebih banyak varian yang tidak membantu untuk kanker payudara, risiko seumur hidup mereka adalah lebih seperti 35%, jadi mereka berisiko tiga kali lipat dibandingkan rata-rata. Sebaliknya, wanita di beberapa persen terbawah memiliki risiko seumur hidup yaitu sekitar 3%. Jadi ada perbedaan yang cukup besar di antara wanita yang berbeda. 

Anda dapat melihatnya dengan cara yang berbeda dan melihatnya dari segi usia. Seorang wanita di beberapa persen teratas memiliki risiko kanker payudara yang sama di awal usia 40-an seperti wanita pada umumnya di awal hingga pertengahan 50-an. Di Inggris, kami menawarkan skrining untuk semua wanita untuk kanker payudara dengan mammogram pada usia 50 tahun.

Sekarang, dalam versi dunia yang masuk akal, jika kita tahu tentang skor ini, kita akan melakukan sesuatu yang sangat berbeda.

Kami akan memilih wanita yang berada pada tingkat risiko [berusia 50 tahun] ketika mereka berusia 40 tahun dan menyaring mereka lebih awal dan mungkin lebih sering. Untuk wanita yang berisiko lebih rendah, kami mungkin akan melakukan skrining lebih jarang, dan kami akan memulai skrining nanti. Kita bisa melakukan itu untuk banyak penyakit sekarang. Kami memiliki kesempatan untuk mencoba dan menggunakan ini pada orang-orang yang saat ini sehat untuk memahami risiko mereka ke depan untuk 10 atau 15 atau 20 tahun ke depan. 

Kita dapat mencari cara untuk bereaksi terhadap hal itu, seperti mengubah cara kita menyaring, yang alami untuk beberapa jenis kanker, untuk memberi kita kesempatan untuk terkena penyakit lebih awal ketika hasilnya lebih baik. Atau kita dapat mengambil intervensi terapeutik yang ditargetkan, statin untuk penyakit jantung, misalnya, dan menargetkan orang-orang yang tepat secara lebih efektif daripada yang dapat kita lakukan saat ini. Atau, individu sendiri memahami risiko mereka dan berolahraga, dengan bantuan dokter mereka, jenis perubahan apa yang harus mereka lakukan dalam gaya hidup atau pola makan untuk mengurangi risiko satu atau dua penyakit yang berisiko tinggi terhadap mereka.

Memasukkan skor risiko poligenik ke dalam perawatan kesehatan

VINEETA: Peter menyebutkan gagasan skor. Hanya menjauh dari genetika sejenak, para klinisi menyukai skor. Setiap dokter memiliki beberapa aplikasi di ponsel mereka yang dibuat secara eksplisit untuk menghitung skor untuk memisahkan pasien ke dalam kelompok yang berbeda. Kami hanya tidak terbiasa menggunakan data genetik dalam skor tersebut. 

Jadi, Peter menyebutkan kardiologi. Setiap dokter perawatan primer dan ahli jantung akrab dengan Skor risiko Framingham. Ini adalah skor yang didasarkan pada faktor risiko klinis dan memprediksi risiko 10 tahun pasien terkena penyakit arteri koroner. Skor tersebut didasarkan pada usia, jenis kelamin, kadar kolesterol, tekanan darah, riwayat merokok. Berdasarkan itu, menghasilkan risiko kasar seberapa besar kemungkinan pasien untuk mengembangkan penyakit arteri koroner. Dan berdasarkan cutoff tertentu yang diakui sewenang-wenang, kami memutuskan apakah akan memberi pasien statin dan aspirin atau tidak untuk memodulasi risiko penyakit arteri koroner itu, bukan? 

Ada lelucon umum bahwa meskipun kami mengacu pada apa yang saat ini kami lakukan sebagai perawatan kesehatan di banyak bagian dunia, baik di Inggris dan AS, itu benar-benar perawatan sakit.

Jadi ada contoh skor tidak sempurna yang sudah kami gunakan secara luas dalam praktik untuk mengelompokkan pasien berdasarkan risiko mereka mengembangkan penyakit tertentu di masa depan. Jadi, sekarang kami menerapkan skor ini tetapi tidak mencakup semua informasi genetik yang Peter bicarakan tentang penggunaan skor risiko poligenik. Baru saja kami memiliki cukup data di seluruh genom untuk dapat membawa genetika ke dalam gambar, tetapi kami menyukai skor. Kami senang menghitungnya, dan kami suka memberi tahu pasien tentang skor mereka, dan kami suka membuat keputusan berdasarkan skor.

PETER: Itu tepat sekali, saya pikir. Dalam kedokteran klinis, kami telah mengelompokkan pasien berdasarkan risiko menggunakan alat yang berbeda, tetapi kami tidak memiliki cara yang baik untuk menambahkan komponen genetik ke dalam skor yang telah kami gunakan. Dan sekarang kita memiliki cara itu.

LAUREN: Apakah kita cukup tahu tentang variannya? Sudahkah kita mengkarakterisasi semua varian, atau apakah ini sesuatu yang akan terus berkembang saat kita terus mengurutkan lebih banyak genom?

PETER: Saya seorang ahli statistik dengan pelatihan, dan Anda tidak akan pernah membuat saya mengatakan bahwa lebih banyak data akan membuat kita lebih buruk. Jadi kami akan terus meningkatkan saat kami mendapatkan lebih banyak data. Tetapi ada beberapa penyakit sekarang di mana kita sudah cukup tahu untuk dapat membuat prediksi risiko yang berarti. Dalam perusahaan kami, Genomics PLC, misalnya, kami memiliki skor risiko poligenik untuk lebih dari 45 penyakit di mana kami pikir Anda dapat memberikan kontribusi yang berarti untuk memahami risiko. Dalam banyak kasus, genetika akan menjadi salah satu bagian dari risiko. Vineeta berbicara tentang penyakit koroner di mana kita sudah menggabungkan tekanan darah dan BMI dan usia dan jenis kelamin dan riwayat merokok dan sebagainya. Jadi kami secara alami ingin menggabungkannya. 

Tetapi satu hal yang dimiliki genetika adalah karena skor risiko ini secara efektif tidak berubah selama hidup kita, kita dapat menggunakannya pada individu yang lebih muda. Jadi, pada penyakit jantung, tekanan darah, BMI, kadar kolesterol, dan sebagainya, kami menunggu sampai tubuh mulai berderit dan menunjukkan tanda-tanda masalah, lalu kami berkata, “Oh. Crikey, lebih baik kita melakukan sesuatu di sini. Statin dan aspirin dan sebagainya.” Ini memberi kita kesempatan untuk melakukan itu jauh lebih awal dalam hidup untuk dapat mengetahui siapa yang akan berisiko dalam waktu 20 atau bahkan 30 tahun dan berpikir untuk melakukan intervensi tersebut lebih awal dari yang seharusnya. Jadi, ia memiliki keuntungan besar dengan cara itu.

LAUREN: Jadi, Anda akan tahu apa risiko Anda ketika Anda masih muda. Sedangkan faktor risiko lainnya, seperti kadar kolesterol Anda, harus menunggu sampai Anda pada dasarnya sudah menunjukkan penyakitnya. Anda bereaksi terhadap suatu kondisi yang sudah mulai, bukannya memberi Anda mekanisme untuk perawatan pencegahan.

PETER: Tepat.

VINEETA: Saya pikir ini adalah waktu yang sangat menarik untuk hadir secara online seperti halnya produk kesehatan digital yang dihadapi konsumen juga lepas landas, Baik? Bayangkan Anda tahu pada usia 18 tahun bahwa risiko penyakit arteri koroner Anda berada di 5 persentil teratas dari populasi. Mungkin terlepas dari tidak adanya rokok dan banyak keputusan lain yang Anda buat, itu hanya beban risiko yang Anda hadapi. Seberapa memotivasi untuk mendorong gaya hidup sehat, diet sehat, dan intervensi farmakologis yang berpotensi, seperti yang disebutkan Peter? Kami akhirnya juga membangun, secara paralel dengan kisah genetika, seluruh dunia kesehatan digital, aplikasi, platform keterlibatan, dan struktur insentif bagi pasien untuk berpartisipasi dalam perawatan itu dan untuk mempelajari risiko mereka dan benar-benar mencoba menggerakkan jarum di atasnya.

Hampir setiap makalah yang saya tulis, setiap ceramah yang saya berikan, setiap permohonan hibah, saya akan katakan di awal dan akhir, hal-hal ini sangat menarik dan akan berdampak pada pasien. Tapi sementara kami membicarakannya, itu tidak terjadi.

PETER: Saya pikir satu perspektif yang sangat menarik adalah jika Anda melihatnya dari sudut pandang individu. Jadi, kami memiliki skor ini, atau seperti yang Anda suka pikirkan bahwa tas Anda penuh dengan kerikil, dan Anda memiliki tas yang berbeda untuk penyakit yang berbeda. Jika Anda mengambil salah satu dari itu, kemungkinan individu tertentu berada di beberapa persen [risiko] teratas adalah rendah. Secara harfiah beberapa persen, tetapi di antara 40 penyakit atau 50 penyakit, dan di situlah kita berada sekarang, Anda akan berada dalam kategori berisiko tinggi untuk beberapa di antaranya. 

Jadi, jika Anda memikirkannya dari individu atau penyedia layanan kesehatan mereka, ini memberi Anda cara untuk mengetahui dua atau tiga hal di mana konstelasi jutaan varian genetik yang kebetulan mereka warisi membuat mereka meningkatkan risiko secara substansial. Itu akan berbeda untuk orang yang berbeda, dan kami memiliki kesempatan untuk mencari tahu apa itu.

LAUREN: Itu perubahan besar.

PETER: Ini adalah perubahan besar. Ada lelucon umum bahwa meskipun kami mengacu pada apa yang saat ini kami lakukan sebagai perawatan kesehatan di banyak bagian dunia, baik di Inggris dan AS, itu benar-benar perawatan sakit. Kami menunggu sampai orang sakit, dan kemudian kami mencoba menyelesaikan masalahnya. 

Pendekatan ini memungkinkan kita sebuah paradigma baru, yang telah disebut pencegahan genom. Saya pikir ini akan menjadi perubahan paradigma dalam cara kita melakukan manajemen kesehatan populasi karena memungkinkan kita untuk melakukan prediksi ini jauh lebih baik, dan kemudian ini semua tentang stratifikasi. Ini tentang stratifikasi jenis perawatan, intervensi, atau skrining yang tepat kepada orang-orang yang berisiko khusus untuk kondisi tersebut.

VINEETA: Ini juga merupakan perubahan paradigma dalam cara kami secara historis berpikir tentang pengujian genetik karena secara historis kami memikirkan pengujian untuk setiap penyakit, dan sulit untuk menghitungnya. Nah, apa yang akan Anda lakukan? Apakah Anda akan mendapatkan tes terpisah untuk diabetes? Apakah Anda akan menjalankan tes khusus untuk serangkaian varian yang hanya terkait dengan penyakit arteri koroner? Lalu apakah jumlah varian yang terkait dengan masing-masing penyakit itu akan terus bertambah? Jadi perubahan paradigma adalah bahwa itu adalah satu tes yang memberi Anda akses ke pengetahuan tentang risiko genetik Anda untuk mungkin ratusan penyakit yang berbeda.

Bagaimana meningkatkan skor risiko poligenik

LAUREN: Itu sangat kuat. Tampaknya seperti perubahan nyata dalam cara kita berpikir tentang perawatan pencegahan, cara kita berpikir tentang memberikan perawatan, cara kita berpikir tentang menjaga kesehatan daripada menanggapi penyakit. Jadi apa yang masih perlu kita lakukan untuk meningkatkan skor risiko poligenik?

VINEETA: Saya pikir keragaman dalam data genetik adalah tempat di mana bidang masih perlu membuat kemajuan. Banyak dari studi asosiasi genom-lebar terbaik yang dilakukan hingga saat ini dilakukan pada populasi Kaukasia, dan sebagai hasilnya, kita tidak tahu pasti apakah skor risiko poligenik yang berasal dari studi tersebut dan populasi tersebut akan menjadi skor terbaik untuk pasien dari etnis lain dan latar belakang genetik lainnya. Kami tahu ada banyak risiko genetik bersama di seluruh populasi, jadi kami berharap ada informasi yang dapat ditransfer antar populasi. 

Tapi itu adalah sesuatu yang secara pribadi saya nantikan. Dan sekarang saya menyadari sejumlah biobank besar sedang dibangun Indiadi Afrikadi Jepang, dan semakin banyak data genetik yang datang online sehingga skor risiko poligenik ini dapat berguna dalam beragam orang.

PETER: Itu poin yang sangat bagus. Dalam semua kasus, skor risiko poligenik cenderung membantu dalam kelompok yang berbeda, tetapi biasanya paling prediktif dalam kelompok dari mana studi asli berasal, dan itu terutama orang-orang keturunan Eropa. Satu hal kunci dan penting adalah untuk secara substansial memperluas keragaman kelompok nenek moyang di mana kita melakukan studi genetik. 

Saya pikir bagian penting lainnya adalah membuat metode kami lebih pintar, dan kami telah berhasil dalam hal itu. Jadi salah satu hal yang paling saya banggakan di perusahaan kami, kembali ke contoh kanker payudara, adalah bahwa skor risiko poligenik kanker payudara kami jauh lebih kuat daripada skor kanker payudara yang dipublikasikan terbaik. Tetapi dengan menggunakan metode yang kami kembangkan, skor kanker payudara kami untuk wanita asal Asia Timur lebih kuat daripada skor yang dipublikasikan untuk wanita Eropa. Jadi itu contoh bagus di mana kami bisa menggunakan data dan metode cerdas untuk meningkatkan performa di leluhur, tapi ini tantangan di lapangan.

Tarik ke biotek

LAUREN: Peter, Anda memulai penelitian ini dengan membuat skor risiko poligenik ini di lab akademik Anda, tetapi sekarang Anda telah membuat perusahaan ini, Genomics PLC. Saya ingin tahu tentang bagaimana Anda memutuskan untuk melakukan transisi dari akademisi ke industri.

PETER: Saya cukup beruntung dalam peran akademis saya untuk menjadi pusat dari banyak penemuan besar selama 10 atau 15 tahun terakhir dalam pemahaman kita tentang variasi genetik dan perannya dalam penyakit. Tetapi sekitar 5 atau 6 tahun yang lalu, saya menyadari bahwa meskipun ada kemajuan luar biasa dalam pengetahuan ilmiah kita tentang belajar tentang varian, dampaknya sangat kecil dalam perawatan kesehatan. Hampir setiap makalah yang saya tulis, setiap ceramah yang saya berikan, setiap permohonan hibah, saya akan katakan di awal dan akhir, hal-hal ini sangat menarik dan akan berdampak pada pasien. Tapi sementara kami membicarakannya, itu tidak terjadi.

Menjadi semakin jelas bagi saya bahwa itu karena ada banyak tantangan antara sains dan memiliki sesuatu yang benar-benar membuat perbedaan dalam perawatan kesehatan. Menyadari bahwa, bersama dengan beberapa rekan saya, kami mendirikan Genomics PLC untuk melakukan dua hal. Salah satunya adalah untuk terus melakukan sains secara mutlak di ujung tombak terdepan di dunia. Dan yang lainnya adalah untuk mengatasi tantangan yang sangat sulit, dalam beberapa hal bahkan lebih sulit untuk beralih dari sains ke perawatan kesehatan. 

Jadi kami mengambil sekelompok pemikir terbaik dan tercerdas di bidang kami, membentuk mereka, dan mengorganisir diri kami sebagai sebuah startup. Dan kemudian kami terus melakukan sains yang luar biasa selain mengembangkan produk dan mencari cara untuk memasukkan produk ke dalam sistem perawatan kesehatan. Pikirkan tentang semua bagian seperti ekonomi kesehatan dan rantai pasokan dan operasi klinis dan, Anda tahu, bagian perangkat lunak dari produk persis untuk membuat perbedaan itu.

Jika kami dapat melihat dalam data kami dan kami dapat menemukan varian genetik yang efeknya secara luas sama dengan obat yang Anda pikirkan, maka kami dapat melihat orang yang memiliki varian genetik tersebut dan untuk melihat apa dampaknya.

LAUREN: Mengapa Anda tidak bisa melakukan itu di dunia akademis? Ada apa dengan sistem yang ada di dunia akademis yang mencegah Anda melakukan transisi itu ke dalam aplikasi?

PETER: Saya pikir ada beberapa faktor. Salah satunya adalah sistem insentif. Saya pikir baik hal-hal yang menurut orang bermanfaat secara individu dan hal-hal yang dihargai oleh sistem adalah publikasi atau melakukan karya ilmiah. Jadi wajar untuk melakukan itu dan kemudian berhenti dan beralih ke bagian sains berikutnya daripada mencari cara untuk mempraktikkannya. 

Yang lainnya, menurut saya, adalah tentang keahlian. Tantangan untuk benar-benar memproduksi perangkat lunak standar yang akan bekerja di lingkungan produk, melakukan ekonomi kesehatan, memiliki pengembangan bisnis di tempat untuk memasukkannya ke dalam sistem perawatan kesehatan. Itu jauh di luar keahlian kebanyakan akademisi. Dibutuhkan berbagai jenis keterampilan untuk memecahkan masalah itu dan untuk membuat bagian itu bekerja.

LAUREN: Saya pikir beberapa orang berpikir untuk menjadi profesor sebagai langkah terakhir dalam perjalanan. Tetapi Anda bahkan dapat menganggapnya sebagai langkah selanjutnya adalah menjadi profesor, membuat penemuan, dan kemudian memutuskan penemuan mana, temuan mana yang benar-benar ingin Anda ambil dan ubah menjadi produk dunia nyata adalah cara berpikir yang berbeda tentang jalur akademis . 

Mengkomersialkan alat untuk wawasan genetik

LAUREN: Berbicara tentang perusahaan Anda, saya ingin tahu, bagaimana Anda mengubah sesuatu seperti skor risiko poligenik menjadi produk?

PETER: Pertanyaan bagus. Seperti yang Anda bayangkan, itu adalah salah satu yang kami pikirkan cukup banyak. Perusahaan kami didirikan dengan premis bahwa sejumlah besar data yang menghubungkan variasi genetik dengan hasil pada orang yang digabungkan dengan algoritme pintar akan menjadi alat yang sangat kuat. Jadi itulah jenis sumber daya inti yang kami miliki. 

Kami memanfaatkan itu dalam dua arah yang berbeda. Salah satunya dalam penemuan obat untuk mencoba dan belajar tentang biologi untuk menemukan target obat yang lebih baik. Dan bagian lainnya adalah seputar prediksi risiko, skor risiko poligenik. Kami sedang dalam tahap melakukan studi implementasi. Kami menjalankan uji coba dengan National Health Service dalam penyakit kardiovaskular dalam kasus penggunaan yang kami diskusikan sebelumnya untuk menambahkan genetika ke dalam alat prediksi risiko saat ini untuk melihat cara kerjanya. Di AS, kami sudah bekerja dengan sejumlah sistem perawatan kesehatan. Kami bekerja dengan Inisiatif Pengobatan Presisi Taiwan. 

Saya pikir hal di luar itu adalah melakukan satu atau dua inisiatif kesehatan populasi skala besar dengan visi dalam 5 atau 10 tahun agar pendekatan semacam ini menjadi lebih rutin. Tidak hanya di Inggris dan AS, tetapi secara luas dalam sistem di mana perawatan kesehatan tersedia karena bagian genetiknya cukup murah per individu, dibandingkan dengan biaya perawatan kesehatan lainnya per individu. Dan itu memberi Anda prediksi di banyak penyakit. Jadi kami memiliki fokus utama untuk beralih dari sains ke produk tersebut.

LAUREN: Jadi sekarang Anda sedang mengerjakan penerapan skor risiko poligenik ke dalam sistem klinis mereka. Tetapi Anda juga menyebutkan bahwa Anda dapat menggunakan genomik untuk menginformasikan penemuan obat.

PETER: Itu adalah bagian paralel yang kembali ke masing-masing varian ini, yang memiliki efek kecil pada risiko individu, yang berpotensi memberi tahu kita sebuah kisah tentang bagian penting biologi untuk penyakit itu. Jadi, statin menargetkan gen yang disebut HMG-CoA reduktase. Ada varian genetik yang memutar gen itu ke atas atau ke bawah sedikit. Jadi jika Anda memiliki varian yang menurunkannya sedikit, itu seperti Anda telah menggunakan statin yang lemah sepanjang hidup Anda. Adalah mungkin untuk melihat dan melihat bahwa orang-orang itu, pada kenyataannya, mendapatkan lebih sedikit penyakit jantung. Jadi jika kita dapat melihat dalam data kita dan kita dapat menemukan varian genetik yang efeknya secara luas sama dengan obat yang Anda pikirkan, maka kita dapat melihat orang-orang yang memiliki varian genetik tersebut dan untuk melihat apa dampaknya.

VINEETA: Target-target yang dijelaskan Peter di mana kami memiliki bukti genetik untuk menunjukkan bahwa varian yang terjadi secara alami dalam populasi mengubah risiko penyakit pada target itu sekarang digambarkan sebagai risiko genetik sasaran penyakit manusia. Sebenarnya ada beberapa makalah yang sangat bagus yang telah kembali dan melihat obat-obatan yang telah menjalani uji klinis selama beberapa tahun terakhir dan melihat kemungkinan keberhasilan obat-obatan tersebut, dikelompokkan berdasarkan apakah target tersebut adalah target yang tidak berisiko secara genetik atau target yang dinominasikan dengan cara lain.

Kami sekarang memiliki bukti bahwa obat-obatan terhadap target yang secara genetik tidak berisiko lebih mungkin berhasil dalam uji klinis.

PETER: Orang-orang menyebutnya uji klinis alam, dan ini adalah cara berpikir yang membantu.

LAUREN: Jadi, pada dasarnya, Anda menggunakan sumber daya genomik Anda yang luas untuk membantu Anda mengidentifikasi target yang baik untuk obat masa depan. 

Takeaways: masa depan pengujian genetik di klinik

LAUREN: Mari kita akhiri percakapan sekarang dengan pemahaman tingkat tinggi tentang peran pengujian genetik yang berkembang di klinik.

PETER: Sistem perawatan kesehatan berada di bawah tekanan dan tekanan yang meningkat karena biaya spiral. Salah satu alasannya adalah bahwa kita cenderung melakukan perawatan kesehatan di kemudian hari dalam penyakit. Dan salah satu cara untuk memecahkan masalah itu adalah menjadi jauh lebih baik dalam mencegah penyakit sama sekali atau melakukan intervensi lebih awal. Pencegahan genom memungkinkan kita untuk mengidentifikasi individu yang berisiko lebih tinggi terkena penyakit, melakukan intervensi lebih awal, menyaring lebih efektif. Ini jauh lebih baik bagi pasien karena mereka akan mendapatkan hasil yang lebih baik. Ini jauh lebih baik untuk sistem perawatan kesehatan karena secara substansial mengurangi biaya dalam jangka panjang.

VINEETA: Menurut saya pergeseran yang terjadi adalah dari genetika yang jarang berguna, jarang dipanggil, jarang dipesan, menjadi di puncak sebuah era di mana kami akhirnya siap untuk menggunakan informasi itu dengan cara yang sama seperti kami menggunakan semua jenis informasi lain yang tidak tepat tetapi berguna dalam kedokteran klinis. Jadi saya sangat senang melihat pekerjaan yang dilakukan Peter dan tim lain di seluruh dunia dalam membawa arus utama genomik.

Diposting 7 Juli 2022