Mengenali Teknologi Tingkat CRISPR Berikutnya untuk Biologi

Jennifer Doudna memenangkan 2020 Hadiah Nobel dalam Kimia untuk penemuan bersama CRISPR/Cas9, platform pengeditan genom serbaguna. Dalam dekade sejak penemuannya, kotak peralatan teknologi CRISPR telah meledak, bertindak seperti bahan bakar roket untuk sains yang didorong oleh rasa ingin tahu. Ini juga semakin menjadi teknologi dasar bagi banyak perusahaan biotek.

Dalam percakapan ini, Doudna mengobrol dengan mitra umum a16z Wijaya Pande. Sebelumnya, ia adalah Profesor di Universitas Stanford, di mana ia memimpin departemen Biofisika. Selama waktunya di sana ia juga mendirikan Proyek dan Biosains Globavir. 

Pande dan Doudna bergulat dengan pertanyaan yang dihadapi para ilmuwan pada titik belok ini. Bagaimana Anda mengenali penemuan yang akan membuka peluang lebih lanjut untuk biologi insinyur? Apa yang akan terjadi saat alat CRISPR matang? Seperti apa masa depan yang direkayasa secara biologis, dan tanggung jawab apa yang dimiliki para ilmuwan untuk memastikan alat-alat ini digunakan secara bertanggung jawab?

Sepanjang jalan, Doudna menyentuh apa yang dia perjuangkan, apa yang mengejutkannya, dan apa yang mungkin tidak pernah bisa direkayasa.

Catatan: Wawancara ini awalnya diterbitkan sebagai episode dari Bio Makan Dunia. Transkrip telah diedit ringan untuk kejelasan. Anda dapat mendengarkan episode penuh di sini.

---

VIJAY PANDE: Ada begitu banyak kegembiraan atas kemampuan kami untuk merekayasa biologi, dan untuk mengambil apa yang telah kami pelajari dan menciptakan terapi baru, hal-hal baru, dan biologi sintetik. Sisi produk dan perusahaan benar-benar berkembang. Pada saat yang sama, jika kita tidak memiliki penelitian dasar itu, kita mungkin tidak akan berada di tempat kita sekarang. Mengingat busur dari apa yang telah Anda lihat, di mana Anda berdiri di atasnya, bagaimana seharusnya kita memikirkan keseimbangan itu?

JENNIFER DOUDNA: Senang berada di sini. 

Saya pikir Anda mengemukakan poin yang bagus. Dan itu adalah, bagaimana kita mendapatkan keseimbangan yang tepat antara sains dasar dan teknik atau sains terapan yang terfokus? Anda tahu, saya selalu melakukan apa yang Anda sebut sebagai sains yang didorong oleh rasa ingin tahu. Dan semakin, saya menemukan diri saya dihadapkan pada masalah atau tantangan yang sedang kami kerjakan yang berada tepat di ujungnya. Anda semacam bertanya pada diri sendiri, apakah kita cukup tahu bahwa ini sekarang merupakan masalah teknik, atau masih ada pekerjaan mendasar yang sangat penting yang perlu terjadi yang bisa sangat memungkinkan, tetapi mungkin tidak untuk beberapa tahun?

Dia agak terkejut dengan cara kita melakukan sains. Kata-katanya untuk itu artisanal. 

VIJAY: Ya. Anda tahu, itu pertanyaan yang rumit. Dan saya pikir bagian dari itu juga hanya rentang waktu. Ketika saya berpikir tentang penelitian dasar, saya berpikir tentang penemuan dan penemuan CRISPR, hampir mirip dengan transistor, di mana itu benar-benar baru sekarang–50 tahun kemudian–ketika Anda dapat mengemas 10 miliar, 50 miliar transistor pada chip, dan Anda dapat melakukan hal-hal yang menakjubkan ini. Jadi, Anda tidak dapat mengharapkan untuk mendapatkan pengembalian langsung, bahkan pengembalian 10 tahun dari pekerjaan dasar. 

Di sisi lain, penemuan besar seperti CRISPR, seperti transistor, inilah yang benar-benar dapat membuat perubahan besar ini. Jadi secara alami harus ada keseimbangan. Begitu banyak biologi adalah penemuan. Ada begitu banyak untuk dipelajari, begitu banyak untuk ditemukan, dibandingkan dengan, katakanlah, dalam fisika, di mana Anda dapat melakukan lebih banyak secara teoritis dan mengendarainya, atau bahkan dibandingkan dengan teknik di mana Anda dapat melakukan dosa prinsip menggiling lebih banyak. 

Seperti apa industrialisasi bio?

VIJAY: Saya sangat ingin tahu tentang cara kita dapat mengubah bahkan hanya proses penemuan dari seni ke proses industri. Bisakah kita mengindustrialisasi penemuan? Di mana kita sekarang dengan itu dan menurut Anda ke mana kita bisa pergi?

JENNIFER: Ya, itu pertanyaan yang bagus. Itu mengingatkan saya pada satu titik, saya memiliki pengunjung dari Google yang datang ke lab di Berkeley. Dia ingin melakukan tur ke laboratorium biologi eksperimental yang berfungsi. Dan dia agak terkejut dengan cara kita melakukan sains. Kata-katanya untuk itu artisanal. Dia berkata, "Ini terlihat artisanal bagi saya." Dan dia berkata, "Saya pikir kalian bisa melakukan banyak hal untuk mengotomatisasi pekerjaan Anda dan ini dan itu." 

Namun pada akhirnya, tidak semudah itu, sungguh, untuk mengotomatisasi atau mengindustrialisasi pekerjaan yang kami lakukan. Sekarang, tentu saja, dalam beberapa hal itu terjadi hanya dengan kekuatan komputasi, dan memiliki lebih banyak pemrogram dan orang-orang yang berpikir terlibat secara komputasi dalam biologi telah menjadi nilai tambah yang besar. Itu benar-benar berdampak sangat positif. Tapi ada sesuatu tentang biologi yang ada hal-hal stokastik yang belum bisa Anda prediksi.

Sekarang, kadang-kadang, sesuatu terjadi yang membuat saya berpikir, “Huh, mungkin kita berada di puncak perubahan yang nyata.” Misalnya, pekerjaan yang baru-baru ini diumumkan tentang kemampuan komputasi memprediksi lipatan protein secara akurat. Itu benar-benar tampak seperti kemajuan yang sangat menarik yang dapat merevolusi bidang itu, bukan? Jadi Anda bisa membayangkan bahwa hal semacam itu bisa meluas ke arah lain juga. Mungkin pada akhirnya akan lebih mudah untuk menetapkan fungsi pada gen karena kita akan memiliki cukup informasi prediktif bahwa jika Anda memasukkan semua itu ke dalam algoritme yang tepat, Anda mendapatkan kemungkinan yang sangat terbatas, dan itu membuat pekerjaan eksperimental Anda jauh lebih mudah atau lebih kuat.

VIJAY: Salah satu hal di sini adalah bahwa hanya aspek otomatisasi yang cukup hardcore. Anda menjadi seperti robot besar seperti Tecan atau semacamnya. Ini cukup mahal. Dan itu hanya untuk jenis tertentu dari alur kerja throughput tinggi. Sedangkan banyak biologi adalah N sama dengan lima atau mungkin banyak ulangan. Tapi tidak 5,000 atau 5 juta. 

Saya ingin tahu apakah, seperti inovasi yang telah kita lihat dalam kit selama 20, 25 tahun terakhir, apakah kit bisa menjadi reagen, dan perangkat lunak untuk menggerakkan robot desktop kecil, seperti Opentrons. Robot desktop itu mungkin setara dengan PC di sini, karena bisa cepat dan gesit dan melakukan banyak hal, dan karena ia hadir dalam kit, dengan reagen dan dengan perangkat lunak untuk menggerakkannya, maka orang akan membangun di atas kit, kit demi kit, dan seterusnya. Dan Anda akhirnya mendapatkan sesuatu yang berguna. 

Karena saya pikir mungkin maksud Anda adalah jika Anda memiliki robot besar, itu tidak akan lebih cepat jika Anda harus melakukan yang kecil, bukan? Mungkin akan lebih banyak pekerjaan daripada pemipetan dengan tangan. Apakah menurut Anda itu semakin dekat ke arah yang benar?

Saya berpikir, bagaimana saya bisa benar-benar mempertahankan ini sebagai sesuatu yang berhubungan dengan kesehatan manusia?

JENNIFER: Saya mencoba memikirkan di mana hambatan sebenarnya di dunia penelitian saya sendiri. Itu benar-benar dua dan satu tidak dapat diselesaikan dengan robot, setidaknya sampai kita mendapatkan robot yang berpikir sendiri, mungkin, karena itu benar-benar pada tingkat firasat. Ada banyak sekali ide di luar sana, tetapi hanya beberapa yang bagus. Jadi, bagaimana Anda mengetahui apa yang akan Anda habiskan untuk mengejar. Jadi, masih ada masalah itu. 

Tapi begitu Anda mendapatkan ide yang bagus, lalu hanya melalui eksperimen, saya pikir di situlah memiliki robot yang gesit, kecil, dan tidak super mahal di lab bisa benar-benar memungkinkan. Saya harus mengatakan bahwa, Anda tahu, kami telah bekerja dengan sejumlah [robot]… Dan ya, seperti yang Anda katakan, itu biasanya sebuah kotak besar yang dirancang untuk melakukan satu jenis tugas. Setidaknya dalam pengalaman saya, mereka sering sangat rewel.

Jadi, Anda harus menghabiskan cukup banyak waktu untuk membuat semuanya bekerja dengan apa pun yang Anda coba lakukan, dan mungkin bahkan melatih seseorang atau mempekerjakan seseorang yang akan bertanggung jawab untuk menjalankan robot itu. Dan kemudian Anda mungkin menjalankannya selama beberapa bulan, dan kemudian memutuskan, "Oh, sekarang saya ingin mengubah eksperimen saya, melakukan beberapa hal yang berbeda tetapi sekarang robot itu tidak bagus untuk itu," kan? Saya pikir jika ada cara untuk memiliki robot kecil yang mudah beradaptasi dengan tugas yang berbeda, yang dapat melakukannya dengan sangat akurat… Saya kira bisa jadi Anda memiliki robot kecil, tidak terlalu mahal yang bagus dalam hal tertentu. jenis tugas tertentu, dan Anda memiliki robot berbeda untuk berbagai jenis pengujian, yang dapat berhasil. Saya pikir itu bisa sangat memungkinkan.

VIJAY: Nah, dan saya pikir di sinilah industrialisasi [berlaku]. Jika Anda membangun pabrik sepatu, Anda akan membuat sepatu. Dan Anda mungkin akan membuat sepatu yang sedikit berbeda, tetapi Anda tidak akan membuat boneka beruang atau semacamnya. Padahal, Anda harus sangat gesit, dan Anda mungkin melakukan eksperimen yang sangat berbeda minggu depan, atau hari berikutnya, atau semacamnya. Dan saya pikir generalisasi itulah yang kita butuhkan. Tapi, tahukah Anda, mungkin poin yang paling menarik adalah pergeseran ini. Saya melihat begitu banyak orang membuat perubahan dari penelitian dasar yang didorong oleh rasa ingin tahu menuju penelitian terapan.

JENNIFER: Itu benar-benar, dalam banyak hal, telah menggarisbawahi banyak hal yang telah saya lakukan selama bertahun-tahun di lab saya sendiri, mulai dari saat saya memulai karir fakultas saya dengan melihat struktur ribosom. Anda tahu, itu benar-benar membawa kami ke bidang, akhirnya, interferensi RNA dan molekul RNA dalam virus yang merupakan bagian dari mesin untuk mengendalikan translasi dalam sel yang terinfeksi. Dan kemudian dari sana ke CRISPR. 

Ini selalu merupakan proyek yang, di lab saya, dibingkai dari perspektif: bagaimana cara kerjanya? Anda tahu, bagaimana cara kerjanya dari perspektif molekuler, apakah itu struktur sebenarnya dari molekul yang mendasarinya atau perilaku enzimatik atau biokimianya? Begitulah cara kami mendekati CRISPR juga. Itu benar-benar, bagi kami, pada awalnya bahwa ini terlihat seperti sistem kekebalan adaptif pada bakteri yang diarahkan RNA dalam beberapa cara. Jadi bagaimana cara kerjanya? Itu adalah proyek yang dimulai dengan pertanyaan yang sangat mendasar.

Saat membuat lompatan dari biologi ke alat

VIJAY: Tampaknya ada kesenjangan besar antara mempelajari sistem kekebalan adaptif bakteri dengan kemampuan untuk merekayasa genom, dan mengembangkan kelas terapi baru untuk hal-hal yang sebelumnya tidak dapat diatasi. Bagaimana Anda mulai melihat jenis menghubungkan titik-titik?

JENNIFER: Sejujurnya, ketika kami memulai pekerjaan itu sekarang hampir belasan tahun yang lalu, saya tentu tidak mengharapkannya berjalan seperti itu. Sebenarnya, saya agak segan mengerjakannya pada awalnya, karena saya menerima dana dari NIH dan dari Howard Hughes Medical Institute. Saya berpikir, bagaimana saya bisa benar-benar mempertahankan ini sebagai sesuatu yang berhubungan dengan kesehatan manusia? Dan sekarang, seperti yang kita semua tahu, itu ada hubungannya dengan kesehatan manusia. Ini dimulai dengan pertanyaan yang sangat mendasar tentang bagaimana sistem kekebalan ini bekerja? Dan kemudian pertanyaan yang sangat spesifik tentang satu protein tertentu, Cas9, yang jelas terlibat sebagai pemain sentral dalam sistem kekebalan CRISPR dari beberapa bakteri.

Dan kemudian cukup jelas dari data biokimia itu bahwa enzim ini, yang bekerja sebagai pemotong DNA yang dipandu RNA, dapat diarahkan untuk membelah urutan DNA yang diinginkan. Konsep itu menyatu dengan baik dengan semua pekerjaan lain yang sedang berlangsung dalam pengeditan genom karena orang-orang mencari cara untuk memotong DNA dalam sel dengan cara yang membuat pemutusan untai ganda yang akan mendorong sel untuk memperbaiki DNA dengan memperkenalkan sebuah perubahan urutan. Jadi, di sini kami memiliki golok yang dapat diprogram, sehingga Anda dapat mengetahui ke mana harus pergi dan memotongnya. Dan itu menyatu dengan indah dengan semua pekerjaan rekayasa genom menggunakan teknologi sebelumnya. Hanya saja cara ini jauh lebih mudah dilakukan.

Buatan alam untuk rekayasa

VIJAY: Salah satu hal yang menyenangkan tentang hal-hal yang keluar dari seleksi alam adalah tampaknya [sistem CRISPR] berevolusi untuk dapat berevolusi. Saya berpikir tentang pendamping dan hal-hal yang membantu protein melakukan sesuatu. Salah satu keunggulan membawa mentalitas atau pendekatan teknik adalah Anda dapat melakukan perbaikan berulang. Hal-hal bisa menjadi sedikit lebih baik dari tahun ke tahun. Dan seringkali peningkatan itu berlipat ganda hampir seperti bunga majemuk, di mana Anda bisa merasakan bahwa ada pergeseran dari 'inilah waktunya untuk penasaran' menjadi 'inilah waktunya untuk merekayasa.'

JENNIFER: Nah, salah satu hal yang sangat menarik tentang CRISPR, dari sudut pandang teknik, adalah ternyata sistem ini sangat dapat dimodifikasi. Saya pikir Anda membuat poin yang sangat bagus bahwa alam mengatur segalanya seperti itu. Kami melihat itu dalam biologi CRISPR alami karena ada banyak koleksi enzim ini yang telah berevolusi pada bakteri yang berbeda, dan mereka dapat terlihat sangat berbeda satu sama lain, dan memiliki berbagai aktivitas. Jadi, jelas, alam melakukan penyesuaian ini dan menyempurnakan protein ini untuk lingkungan asalnya. Dalam pikiran saya, saya memiliki visi tentang keseluruhan kotak peralatan ini yang semuanya dibangun di sekitar mekanisme yang dipandu RNA ini, yang menambahkan semua jenis aktivitas kimia berbeda yang menarik yang memungkinkan jenis manipulasi dan genom ini.

Mereka semua terlihat sangat menarik. Jadi, kami berjuang untuk mencari tahu di mana kami ingin memfokuskan upaya kami dan apakah layak untuk bekerja pada sistem CRISPR berikutnya versus melemparkan jaring kami ke arah yang berbeda.

Pada 2013, ada a kaskade publikasi yang keluar tahun itu dari kelompok yang berbeda menunjukkan bahwa Anda dapat menggunakan sel Cas9 yang tidak manusiawi, Anda dapat menggunakannya untuk merekayasa ikan zebra. Ada banyak bukti penemuan prinsip yang sangat menarik yang diajukan menggunakan sistem CRISPR/Cas9 yang memperjelas bahwa ini akan menjadi alat transformatif untuk melakukan semua jenis sains. Tidak hanya penelitian mendasar—jenis hal yang dimungkinkan dengan kemampuan untuk menyelidiki fungsi gen, membuat KO dengan cara dan sel yang ditargetkan—tetapi sejujurnya, juga menggunakannya dengan cara yang sangat terapan. Yaitu membuat, misalnya, cmutasi orrektif dalam gen yang akan memperbaiki mutasi sel sabit, hal-hal seperti itu. 

Pola pikir saya sudah memikirkan, bagaimana kita menggunakan ini? Mereka jelas enzim yang menarik. Mereka jelas memiliki kegunaan di arena penelitian. Itu hanya semacam diperluas tanpa batas dari pemikiran awal kita. Itu adalah: bisakah kita menggunakan ini untuk melakukan diagnostik atau menggunakannya untuk mendeteksi berbagai jenis RNA virus, pada dasarnya mengambil keuntungan dari apa yang mereka lakukan di alam, tetapi melakukannya dalam pengaturan in vitro sebagai alat penelitian? Tapi saya pikir masih banyak landasan di sana.

VIJAY: Ya, tentu saja. 

Mengenali sistem rekayasa berikutnya

VIJAY: Saya ingin tahu tentang bagaimana Anda memahami apa yang akan menjadi hal-hal berikutnya yang dapat direkayasa dalam biologi. Apakah ada hal-hal yang membuat Anda bersemangat? Atau adakah tip yang akan Anda berikan kepada orang-orang agar mereka dapat mengidentifikasinya?

JENNIFER: Yah, itu sulit. Ini adalah salah satu hal di mana Anda mencari di bawah tiang lampu untuk hal-hal yang terlihat seperti hal-hal yang sudah Anda ketahui, atau Anda sedang melakukan pekerjaan mendasar, pada topik apa pun, tetapi Anda memperhatikan, Anda tahu, 'jika Saya kebetulan menemukan sesuatu yang sepertinya akan berguna atau dapat direkayasa, saya akan mengesampingkannya.' 

Jadi, Jillian Banfield di Berkeley telah lama mengerjakan metagenom bakteri. Itu pada dasarnya hanya berarti dapat mengambil urutan DNA dari mikroba dan menyatukannya kembali, jadi kita tahu seperti apa keseluruhan genom mereka. Kemudian, Anda mempelajari biologi dasar dengan melakukan berbagai macam analisis. Dia sebenarnya adalah salah satu orang pertama yang menemukan rangkaian CRISPR dengan melakukan hal semacam itu.

Seperti yang dapat Anda bayangkan, dia menemukan segala macam pengamatan yang sangat menarik dalam karyanya. Salah satu tantangan yang kami miliki adalah dia sering datang kepada saya dan berkata, "Hei, saya memiliki pengamatan yang sangat keren ini dan, Anda tahu, bagaimana menurut Anda?" Dan mereka semua terlihat sangat menarik. Jadi, kami berjuang untuk mencari tahu di mana kami ingin memfokuskan upaya kami dan apakah layak untuk bekerja pada sistem CRISPR berikutnya versus melemparkan jaring kami ke arah yang berbeda. Sampai batas tertentu, kami mencoba melakukan keduanya, tetapi saya berjuang dengan ini. Tidaklah mudah untuk mengetahui dari mana wawasan atau teknologi besar berikutnya akan datang.

Terkadang ketika itu terjadi, orang juga bisa mendapatkan penglihatan terowongan, bukan? Semua orang mulai bekerja dalam satu arah. Namun, mungkin ada sesuatu yang sangat menarik di sana yang tidak menjadi fokus penonton tetapi sebenarnya sangat, sangat penting.

VIJAY: Ya. Yah, saya penasaran untuk menguji hipotesis pada Anda dan melihat apa yang Anda pikirkan. Anda harus merasa bebas untuk benar-benar menembak jatuh ini, itu hanya akan menghancurkan hati saya, itu saja. Salah satu keunggulan yang sangat menarik tentang biologi adalah modularitas. Anda tahu, dari asam amino hingga protein, hingga kompleks, hal-hal besar hingga sel, organel, jaringan, dan organ, dan seterusnya, ada semacam modularitas pada banyak skala. Dan, Anda dapat mengacaukan asam amino atau protein atau Anda dapat melakukan berbagai hal pada skala yang berbeda. Dengan begitu, tidak semuanya harus didesain ulang atom oleh atom. Anda dapat mendesain ulang bagian atau sebagainya sehingga modularitas adalah satu bagian. Kemudian Anda dapat mulai mengambil balok-balok pembangun ini dan menggabungkannya dengan cara yang menarik, dan kita jelas telah melihatnya dalam banyak cara yang berbeda. Jadi, apakah aspek seleksi alam benar-benar telah mendorong kemampuan rekayasa di sini atau dapatkah Anda memikirkan saat-saat di mana mereka berlawanan? Karena tidak harus demikian.

JENNIFER: Benar. Tidak, tidak harus demikian. Saat Anda mengajukan pertanyaan, saya memikirkan kembali sejarah kita bersama dengan ribosom. Karena, Anda tahu, di tahun 1980-an ketika orang menemukan RNA katalitik ini, ada kegembiraan yang luar biasa karena dapat merekayasa sesuatu yang tidak ditemukan di alam. Saya pikir sekarang, jika Anda melihat ke belakang, tidak mudah untuk melakukan banyak rekayasa pada ribosom untuk membuat mereka melakukan hal-hal yang berbeda dari apa yang Anda temukan di alam. Kemudian jika Anda melihat secara alami, kami juga menemukan bahwa tidak ada banyak jenis ribosom yang beragam.

VIJAY: Dibandingkan dengan enzim, yang memiliki keragaman besar.

JENNIFER: Tepat sekali. Jadi, saya pikir itu salah satu contoh di mana hipotesis Anda berlaku. Kemudian, dengan CRISPR, ini adalah kebalikannya dalam arti bahwa kita melihat sejumlah besar bentuk protein CRISPR/Cas yang sangat beragam di alam. Mereka memiliki mekanisme yang sama, tetapi mereka bekerja sedikit berbeda. Jadi saya pikir itu konsisten, setidaknya dengan gagasan yang kami temukan, di lab, bahwa alam juga menemukan ini sebagai platform yang sangat lentur untuk memanipulasi DNA, atau dalam beberapa kasus RNA, dalam sel.

VIJAY: Ya. Saya selalu mencari momen di mana kami merasa telah melakukan transisi itu. Momen itu sangat penting untuk mendatangkan kolaborator atau berpikir untuk menuangkan dana penelitian untuk melakukan pendanaan ventura. Bagaimana Anda tahu kami telah menemukan momen itu? Sepertinya Anda harus mencoba beberapa hal. 

Maksud saya, salah satu mesin katalitik terpenting di Bumi, ribosom, adalah ribozim. Jadi, Anda mungkin memiliki harapan yang tinggi untuk itu. Tapi itu tidak harus. Selama Anda dapat membaca, menulis, mengedit, memodifikasi, Anda dapat mulai membuat varian dan mulai mencoba melakukan hal-hal ini. Dan beberapa hal akan direkayasa ketika sesuatu terjadi. Saya kira Anda akan melihat apakah itu menangkap. Kami melihat ini dalam sains dan startup di mana hanya orang-orang yang mulai menumpuk dan menyadari bahwa memang ada sesuatu di sini.

JENNIFER: Ya. Baiklah akan saya ceritakan sedikit. Kembali ketika kami mulai bekerja pada protein CRISPR pada pertengahan hingga akhir 2000-an, kami mulai mendapatkan gagasan bahwa ini bisa menjadi enzim yang sangat berguna untuk tujuan penelitian. Jadi, panggilan pertama yang pernah saya lakukan dengan pemodal ventura adalah panggilan di mana saya menjelaskan kepadanya data yang kami miliki untuk protein CRISPR/Cas ini yang dapat mengikat dan memotong RNA dengan cara yang sangat mode yang tepat, dan bagaimana Anda mungkin dapat menggunakan aktivitas itu sebagai cara untuk mendeteksi urutan RNA tertentu. Anda tahu, kami menghabiskan satu jam di telepon berbicara tentang, "Apa aplikasi pembunuh untuk ini?" Dan tidak ada yang benar-benar gel. Ada ide tapi tidak benar-benar gel dan bagaimana Anda bisa memodifikasi protein seperti itu agar lebih berguna? Ini tidak benar-benar jelas. Jadi, saya agak menjauh dari panggilan itu dengan berpikir, "Oke, yah, ini mungkin belum pada titik di mana ia akan memiliki kesempatan semacam itu untuk berkembang ke banyak arah."

Dan itu sangat berbeda dengan Cas9, kan? Karena langsung tahu, Anda tidak perlu bertanya kepada siapa pun. Itu seperti, ya, ini jelas akan menjadi sesuatu yang akan sangat berguna. Lalu pertanyaannya adalah, seberapa luas Anda dapat merekayasanya untuk melakukan hal yang berbeda? Dan, seperti yang Anda katakan, ketika orang mulai terjun ke lapangan, dan mereka mulai mendapatkan daya tarik dalam proyek mereka sendiri, dan Anda melihat pertumbuhan eksponensial. Itu benar-benar menarik ketika Anda melihat itu terjadi dalam sains. Kami telah melihatnya juga di bidang teknologi pencitraan dalam beberapa tahun terakhir, serta dalam imunoterapi kanker, di mana ada begitu banyak peluang dan banyak orang yang terjun ke dalamnya. Saya ingin tahu bagaimana pendapat Anda tentang ini juga, dengan topi VC Anda.

Teknologi seperti CRISPR, lebih sering daripada tidak, keluar dari bidang kiri dalam arti bahwa mereka berasal dari sains yang didorong oleh rasa ingin tahu yang mendasar.

Tapi terkadang ketika itu terjadi, orang juga bisa mendapatkan penglihatan terowongan, bukan? Semua orang mulai bekerja dalam satu arah. Namun, mungkin ada sesuatu yang sangat menarik di sana yang tidak menjadi fokus penonton tetapi sebenarnya sangat, sangat penting. Jadi, bagaimana pendapat Anda tentang hal itu ketika Anda melihat hiruk-pikuk eksponensial semacam ini di sebuah lapangan, namun Anda memiliki perasaan bahwa mungkin kita kehilangan sesuatu?

VIJAY: Ini pertanyaan yang sangat sulit. Seperti apa pun, Anda menanganinya dengan portofolio, bukan? Baik itu portofolio mahasiswa pascasarjana dan pascadoktoral di lab Anda yang melakukan berbagai hal, atau portofolio dolar, atau portofolio perusahaan, portofolio ide. Saya pikir beberapa hal yang paling menarik adalah yang kontrarian. Tetapi, dengan mengatakan itu, itu semua adalah apakah data itu benar dan apakah ada sesuatu yang benar-benar ada di sana. Salah satu hal yang selalu ditekankan oleh mentor terkuat saya kepada saya adalah bahwa sebagai PI atau sebagai investor, kita harus memiliki selera yang baik, bukan? Memiliki beberapa tebakan, firasat untuk di mana minat atau bahkan di mana rasa ingin tahu kita, bukan?

JENNIFER: Saya sangat setuju. Ada sesuatu yang tidak dapat diukur tentang firasat tentang sebuah proyek yang sangat nyata.

Memilih arah Anda

VIJAY: Anda tahu, Anda telah menjadi pendiri atau salah satu pendiri banyak startup sekarang. Pelajaran macam apa yang telah Anda pelajari atau saran apa yang akan Anda berikan kepada orang-orang yang datang di belakang Anda yang ingin mengikuti jejak itu? Khususnya mengingat semua hal yang dapat kita lakukan yang tidak dapat kita lakukan bahkan hanya beberapa tahun yang lalu. Bagaimana hal itu memengaruhi cara Anda berpikir tentang membangun perusahaan?

JENNIFER: Jadi, sebenarnya saya sedang berjuang dengan ini sekarang, Vijay, karena ada sejumlah peluang yang dibangun di atas beberapa pekerjaan yang dihasilkan dari biologi dan teknologi CRISPR yang dapat disiapkan untuk sebuah perusahaan. Seperti, salah satu tantangan dengan CRISPR adalah seluruh pertanyaan pengiriman. Bagaimana Anda mengirimkan molekul CRISPR ke dalam sel, baik pada tumbuhan, atau pada manusia? Ini masalah, kan? Dan itu adalah masalah yang belum benar-benar ditangani secara komprehensif. Jadi, apakah itu masalah rekayasa? Ya. Tetapi apakah itu juga akan membutuhkan beberapa penemuan mendasar? Saya pikir mungkin jawabannya adalah ya. Jadi, Anda membutuhkan keduanya. 

Jadi, apakah itu lebih baik dilakukan di perusahaan atau lebih baik dilakukan di laboratorium akademik? Sekali lagi, jawabannya mungkin keduanya. Kemudian, ia mencoba mencari tahu bagaimana Anda menguraikan tantangan seperti itu dan membangun, katakanlah, tim perusahaan di sekitarnya dengan orang yang tepat. Idealnya, untuk hal seperti itu, Anda akan melakukannya dengan investor yang tepat yang mengakui bahwa, “Ya, ini bukan masalah jangka pendek. Ini akan diselesaikan selama periode waktu tertentu.” Mudah-mudahan, Anda memiliki beberapa tujuan jangka pendek yang dibangun di sana sehingga, dari perspektif perusahaan, Anda bisa mendapatkan daya tarik. Tetapi Anda harus memiliki tim yang mau benar-benar melakukan upaya R&D untuk membuat beberapa terobosan.

Maju dengan penuh tanggung jawab

VIJAY: Jadi, berpikir tentang dunia ini, mungkin 10, 20 tahun dari sekarang. Anda berpikir tentang CRISPR yang direkayasa, merekayasa biologi lainnya dengan berbagai cara. Kita bisa bicara tentang perawatan kesehatan, kita bisa bicara tentang energi, dan perubahan iklim, kita bisa bicara tentang memberi makan 10 miliar orang di planet ini dengan cara yang sehat dan berkelanjutan. Ketika saya berpikir tentang banyak tantangan yang dihadapi dunia, tantangan itu pada dasarnya bersifat biologis pada tingkat tertentu, atau dapat diatasi dengan jenis teknologi biologi rekayasa yang kami lakukan. 

Saya ingin tahu bagaimana pendapat Anda tentang prinsip-prinsip bagaimana menangani apa yang bisa kita lakukan, karena sisi sebaliknya juga berpotensi menakutkan, bukan? Hal-hal yang dapat dilakukan orang dengan kekuatan besar ini—dan mereka ingin melakukan kebalikan dari apa yang kami jelaskan. Saya ingin tahu apa pendapat Anda tentang prinsip panduan tentang bagaimana kita harus menangani kekuatan baru ini.

JENNIFER: Keren. Wow. Anda melemparkan saya yang sulit di akhir sini, Vijay. Yah, saya pikir bagian dari solusi itu berasal dari keterlibatan aktif. Saya pendukung besar transparansi dan interaksi ilmuwan, terutama ilmuwan akademis, dengan orang-orang di luar menara gading akademis itu. Saya pikir itu sangat penting. Sejujurnya, ini sangat membantu saya selama beberapa tahun terakhir dengan CRISPR dalam memikirkan semua tantangan di sana. Dan suka Anda berkata, ada banyak peluang ilmiah dengannya, jadi mana yang paling penting untuk difokuskan? Itu satu pertanyaan. Tapi kemudian juga memastikan bahwa teknologi maju dengan cara yang produktif dan tidak destruktif, bukan? Jadi, bagi saya sendiri, ini benar-benar tentang keterlibatan seluas mungkin, tetapi juga mencari cara untuk membangun sinergi.

Mari kita ambil contoh perubahan iklim. Ini mungkin ancaman eksistensial besar yang kita hadapi saat ini di seluruh umat manusia. Apakah tepat untuk mengatasinya dengan solusi biologis? Sangat. Nah, kemudian pertanyaannya adalah bagaimana melakukannya. Kembali ke contoh CRISPR, cara saya memikirkannya adalah dengan bekerja dengan kolega yang difokuskan pada mikrobioma tanah. Apa saja cara Anda dapat memanipulasi mikroba tanah untuk meningkatkan penangkapan karbon, tetapi juga untuk meningkatkan produksi makanan, dan menangani masalah perubahan iklim, dari perspektif tanah dan pertanian? Jadi, itu satu daerah. Sekarang, apakah itu sesuatu yang saya kerjakan? Itu tidak benar? Tapi itu adalah sesuatu di mana saya ingin memungkinkan orang lain melakukan itu untuk mengumpulkan kelompok dan membuat orang sadar tentang peluang apa yang ada dengan teknologi ini yang dapat diterapkan pada masalah yang sedang mereka kerjakan.

VIJAY: Ya. Anda tahu, ketika saya memikirkan pertanyaan ini, saya pikir Bintang Utara bagi saya sedang mencoba melakukan hal-hal yang menurut kami dapat selaras dengan biologi yang ada. Jadi, Anda berpikir tentang bahan bakar fosil, di mana Anda memompa semua bahan ini keluar dari tanah, dan kemudian Anda memiliki semua sisa limbah ini, yang mungkin telah kita ubah menjadi plastik, yang menjadi berbagai jenis sampah. 

Tapi salah satu prinsip kunci dalam biologi adalah sifat melingkar untuk hal-hal di mana input utamanya adalah energi yang datang dari matahari, tetapi sisanya bergerak bersama, karena akan selalu ada hal-hal yang tidak diketahui yang tidak diketahui. Tapi jika kita bisa tetap pada keselarasan semacam itu, kita punya kesempatan. Dan yang membuat saya sangat bersemangat tentang CRISPR atau teknologi rekayasa hayati lainnya adalah rasanya ini adalah harapan terbaik untuk menyelaraskan diri dengan alam karena kami melakukannya dengan cara yang mudah-mudahan lebih alami.

JENNIFER: Tidak, itu sangat menarik. Dan kembali ke pertanyaan ini, apakah organisme hasil rekayasa itu alami atau tidak? Maksudku, kau benar. Jika Anda menggunakan teknik untuk mendapatkan organisme yang akan ada jika mereka memiliki cukup waktu untuk berevolusi, maka Anda tidak ingin menunggu sejuta tahun, bukan?

VIJAY: Itu benar sekali. Anda hanya memotretnya sedikit, seperti mengeriting, agar tetap berjalan dengan cara yang benar tetapi tidak ada yang ekstrem.

Jadi pada saat-saat terakhir, CRISPR adalah contoh teknologi yang sangat terkenal di masyarakat. Saya pikir orang-orang mendengar banyak hal berbeda tentangnya. Saya ingin tahu apakah ada sesuatu yang Anda ingin publik lebih memahami tentang ilmu yang telah Anda lakukan?

JENNIFER: Yah, saya kira itu kembali ke tempat kita mulai, di satu sisi. Saya pikir penting untuk memahami bahwa teknologi seperti CRISPR, lebih sering daripada tidak, keluar dari bidang kiri dalam arti bahwa mereka berasal dari sains yang didorong oleh rasa ingin tahu yang mendasar. Jadi, sangat penting untuk mendukung pekerjaan semacam itu, bersama dengan orang-orang yang mengambil penemuan itu dan menerapkannya. Sesuatu seperti ini tidak dibuat begitu saja, bukan? Itu harus diungkap oleh proses sains fundamental yang lebih stokastik.

Diposting 28 Juni 2022