Kanker payudara triple-negatif (TNBC) adalah subtipe agresif yang terkait dengan kekambuhan metastasis dini dan hasil pasien yang lebih buruk. Tumor mengekspresikan penanda molekuler transisi epitel-mesenkim, tetapi persyaratannya selama metastasis TNBC spontan in vivo masih belum sepenuhnya dipahami.
Ilmuwan dari Pengobatan Johns Hopkins telah mengidentifikasi variasi molekuler yang signifikan antara sel kanker yang menempel pada tumor awal dan sel yang menyebar untuk membentuk tumor jauh.
Andrew Ewald, Ph.D., Profesor Virginia DeAcetis dalam Riset Sains Dasar dan Direktur, Departemen Biologi Sel di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins, mengatakan, “Kami telah lama membutuhkan target pengobatan baru dan pilihan untuk payudara triple-negatif kanker. Kanker ini sering kembali dalam waktu tiga tahun setelah diagnosis, dan perawatan yang digunakan untuk kanker payudara lainnya biasanya tidak bekerja untuk triple-negatif.”
Para ilmuwan melakukan penelitian pada model tikus dan jaringan manusia. Bentuk kanker ini sangat mematikan karena tidak memiliki sinyal molekuler pada permukaannya yang berhubungan dengan hormon progesteron dan estrogen, serta protein pemicu kanker Her2-neu. Paling kanker payudara perawatan hari ini menargetkan penanda tersebut, membuatnya tidak efektif untuk mereka yang memiliki tumor triple-negatif.
Para ilmuwan, dalam penelitian ini, dengan cermat mengamati perbedaan molekuler antara situs kanker payudara triple-negatif awal, atau primer, dan area di mana ia menyebar, atau situs metastasis, di antara tiga jenis sel yang berbeda: model tikus, kanker manusia yang ditanamkan ke tikus, dan sampel jaringan primer dan metastasis yang diambil dari delapan pasien.
Menggunakan teknik seperti Mesin belajar, pencitraan seluler, dan analisis biokimia, para ilmuwan mengidentifikasi perbedaan antara pola ekspresi genomik kanker primer dan metastatik.
Ewald berkata, “Kabar buruk dari penelitian kami adalah bahwa sel-sel dari situs metastasis sangat dioptimalkan untuk migrasi dan menolak pengobatan. Kabar baiknya adalah kami mengidentifikasi beberapa protein yang disebut faktor transkripsi yang dibutuhkan sel-sel ini untuk menangani tantangan migrasi dan berkembang di situs metastasis. Kami mungkin dapat merancang terapi baru yang menargetkan faktor transkripsi ini.”
Para ilmuwan memperhatikan beberapa karakteristik khusus dalam sel tikus yang ditanam dengan tumor kanker payudara triple-negatif manusia atau tikus yang dimodifikasi untuk memiliki penyakit versi tikus. Yang paling penting, mereka menemukan bahwa invasi sel kanker payudara triple-negatif ke jaringan lain di bagian lain dari tubuh, sel mendapatkan dua sifat seluler: pergerakan dan kelangsungan hidup yang lebih baik.
Untuk mencapai hal ini, sel kanker payudara memperoleh protein kerangka seluler vimentin, yang meningkatkan kapasitas yang disebut sel mesenkim untuk bermigrasi dan menghasilkan sel baru. Sel mesenkim adalah jenis sel yang umumnya terdapat pada tulang dan sumsum tulang.
Produksi protein yang disebut cadherin menawarkan manfaat kelangsungan hidup bagi sel kanker payudara triple-negatif. Protein biasanya ditemukan dalam sel epitel yang melapisi saluran dan penutup organ dan sering memperbaharui diri.
Para ilmuwan mengklasifikasikan keadaan seluler mereka sebagai apa yang disebut sel hybrid epitel mesenkim (EMT) ketika sel kanker payudara triple-negatif memperoleh kelangsungan hidup dan kualitas migrasi tersebut.
Dengan bantuan Elana Fertig, Ph.D., direktur divisi dan direktur asosiasi ilmu kuantitatif, dan co-direktur Institut Konvergensi di Pusat Kanker Johns Hopkins Kimmel, para ilmuwan dengan cermat mengamati molekul yang terlibat dalam keadaan EMT hibrida. Mereka juga melacak pola molekuler sel individu dalam tes sel yang memodelkan invasi keluar dari tumor primer dan pembentukan koloni di situs metastasis.
Para peneliti menggunakan teknik pembelajaran mesin untuk mengidentifikasi pola dalam ekspresi setiap sel dari RNA, kerabat DNA yang terlibat dalam sintesis protein. Sebagian besar sel metastatik, para peneliti menemukan, berubah menjadi keadaan EMT hibrida, yang lebih bermigrasi dan lebih tangguh. Kemudian, para ilmuwan memeriksa tumor dan jaringan primer dari situs metastasis pasien yang sama untuk memvalidasi keadaan serupa dalam sampel dari delapan pasien dengan keganasan triple-negatif.
Pada tingkat molekuler, sebagian besar sel metastatik menghasilkan lima protein yang disebut faktor transkripsi (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2, dan Ovol1) yang mendorong pembuatan protein yang terlibat dalam invasi sel kanker atau pembentukan koloni.
Ewald tersebut, “Perbedaan molekuler antara tumor metastasis dan tumor primer kemungkinan menjadi alasan mengapa sel tumor metastatik sangat resisten terhadap pengobatan saat ini.”
Para ilmuwan sekarang mempelajari cara untuk memblokir gen faktor transkripsi atau protein yang dihasilkannya untuk menghentikan pertumbuhan kanker metastatik dan apakah perubahan molekuler dan seluler yang sama terjadi pada kanker lain, seperti di usus besar, kelenjar adrenal, lambung, dan usus kecil.
Referensi Jurnal:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth, dkk. Metastasis kanker payudara triple-negatif melibatkan dinamika transisi epitel-mesenkimal yang kompleks dan membutuhkan vimentin. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
