Pengantar
Dua makalah baru-baru ini menunjukkan bahwa selama periode awal perkembangan otak yang kritis, mikrobioma usus - bermacam-macam bakteri yang tumbuh di dalamnya - membantu membentuk sistem otak yang penting untuk keterampilan sosial di kemudian hari. Para ilmuwan menemukan pengaruh ini pada ikan, tetapi bukti molekuler dan neurologis secara masuk akal menunjukkan bahwa beberapa bentuknya juga dapat terjadi pada mamalia, termasuk manusia.
In kertas diterbitkan pada awal November di Biologi PLOS, peneliti menemukan bahwa ikan zebra yang tumbuh tanpa mikrobioma usus jauh lebih tidak sosial daripada rekan-rekan mereka dengan usus besar terkolonisasi, dan struktur otak mereka mencerminkan perbedaannya. Di artikel terkait in Genomik BMC di akhir september, mereka menggambarkan karakteristik molekuler dari neuron yang dipengaruhi oleh bakteri usus. Setara dengan neuron tersebut muncul pada hewan pengerat, dan para ilmuwan sekarang dapat mencarinya pada spesies lain, termasuk manusia.
Dalam beberapa dekade terakhir, para ilmuwan telah memahami bahwa usus dan otak memiliki pengaruh timbal balik yang kuat. Jenis tukak usus tertentu, misalnya, telah dikaitkan dengan gejala yang memburuk pada orang dengan penyakit Parkinson. Dan dokter telah lama mengetahui bahwa gangguan pencernaan lebih sering terjadi pada orang yang juga memiliki gangguan perkembangan saraf, seperti ADHD dan gangguan spektrum autisme.
“Otak tidak hanya berdampak pada usus, tapi usus juga bisa sangat mempengaruhi otak,” kata Kara Margolis, ahli gastroenterologi pediatrik di Langone Health Universitas New York, yang tidak terlibat dalam penelitian baru ini. Namun, bagaimana organ-organ yang terpisah secara anatomis ini memberikan efeknya, jauh lebih tidak jelas.
Philip Washbourne, seorang ahli biologi molekuler di University of Oregon dan salah satu penulis utama studi baru, telah mempelajari gen yang terlibat dalam autisme dan perkembangan perilaku sosial selama lebih dari dua dekade. Tapi dia dan labnya sedang mencari organisme model baru, yang menunjukkan perilaku sosial tetapi lebih cepat dan lebih mudah berkembang biak daripada tikus pilihan mereka. "Bisakah kita melakukan ini pada ikan?" dia ingat berpikir, dan kemudian: "Mari kita benar-benar kuantitatif tentangnya dan lihat apakah kita bisa mengukur seberapa ramah ikan itu."
Ikan Bebas Kuman
Ikan zebra, yang juga banyak digunakan dalam penelitian genetika, bereproduksi dengan cepat dan secara alami bersifat sosial. Setelah mereka berusia dua minggu, mereka mulai berkumpul dalam kawanan yang terdiri dari empat hingga 12 ekor ikan. Mereka juga transparan hingga dewasa, yang memungkinkan para peneliti untuk mengamati perkembangan internal mereka tanpa harus membedahnya - suatu prestasi yang tidak mungkin dilakukan pada model mamalia, seperti tikus.
Tim mulai bereksperimen dengan embrio dari sederet ikan zebra "bebas kuman" yang dibiakkan untuk kekurangan mikrobioma usus. Setelah ikan kecil itu menetas, para peneliti segera menginokulasi beberapa di antaranya dengan campuran bakteri usus yang sehat. Tapi mereka menunggu seminggu penuh sebelum menginokulasi ikan yang tersisa, memaksa mereka untuk memulai perkembangannya dengan batu tulis kosong.
Ikan yang telah diinokulasi saat lahir mulai bertelur sesuai jadwal, kira-kira pada usia 15 hari. Tapi ketika tiba waktunya untuk memulai ikan bebas kuman, “mengejutkan, mereka tidak melakukannya,” kata Judith Eisen, seorang ahli saraf di University of Oregon dan rekan penulis penelitian baru. Meskipun ikan telah diberi dosis retroaktif dengan mikroba usus, mereka tidak mencapai tonggak perkembangan sosial yang sama dengan rekan-rekan mereka.
Ketika Eisen, Washbourne dan tim mereka memeriksa otak ikan, mereka menemukan perbedaan struktural yang jelas. Pada ikan yang menghabiskan minggu pertama kehidupannya tanpa microbiome, sekelompok neuron otak depan tertentu yang memengaruhi perilaku sosial menunjukkan lebih banyak interkoneksi. Cluster ini juga memiliki mikroglia yang jauh lebih sedikit, sel-sel kekebalan saraf yang bertanggung jawab untuk membersihkan detritus di otak. “Ini adalah perubahan besar dan besar dalam sistem saraf,” kata Eisen. “Bagi saya, itu luar biasa.”
Tim berhipotesis bahwa mikrobioma usus yang sehat entah bagaimana memungkinkan mikroglia berkembang di otak ikan zebra. Kemudian, selama periode perkembangan kritis tertentu, mikroglia bertindak seperti pekerja pemeliharaan, memangkas "lengan" bercabang liar pada neuron. Tanpa mikroglia untuk memangkasnya kembali, neuron sosial ikan bebas kuman menjadi kusut dan tumbuh berlebihan seperti semak duri yang tidak terawat.
Bagaimana mikroba usus mengirim sinyal ke otak ikan yang sedang berkembang untuk menghasilkan efek ini tidak jelas. Bakteri melepaskan serangkaian bahan kimia yang mengejutkan, dan senyawa apa pun yang cukup kecil secara teoritis dapat melewati penghalang darah-otak. Tetapi mungkin juga sel-sel kekebalan yang bergerak di antara usus dan otak membawa molekul-molekul sinyal, atau bahwa sinyal-sinyal tertentu bergerak naik dari usus sepanjang saraf vagus.
Banyak Spesies Sosial
Mekanisme serupa mungkin berperan dalam perkembangan sosial vertebrata lain, termasuk manusia. Pengelompokan sosial adalah strategi bertahan hidup yang umum di seluruh kerajaan hewan. “Itu salah satu perilaku yang lebih terpelihara sepanjang evolusi,” kata Livia Hecke Morais, seorang ahli biologi penelitian di California Institute of Technology yang tidak terlibat dalam studi baru.
Faktanya, Washbourne dan Eisen sebelumnya telah mengidentifikasi neuron sosial yang hampir identik pada tikus. “Jika Anda dapat menemukan jenis sel yang sama antara ikan dan tikus, Anda mungkin dapat menemukan jenis sel yang sama pada manusia,” kata Washbourne.
Pengantar
Morais memperingatkan, bagaimanapun, bahwa baik ikan zebra maupun tikus bukanlah analog yang sempurna untuk manusia — atau untuk satu sama lain. Jalur saraf sedikit berbeda pada ikan dan tikus, katanya. Dan masing-masing organisme ini memiliki kumpulan mikroba usus yang berbeda, yang dapat melepaskan sinyal kimia yang berbeda.
Namun demikian, prinsip tersebut dapat berlaku secara luas untuk beragam kelompok organisme. Ada kemungkinan bahan kimia mikroba yang berbeda masih dapat mempengaruhi kelimpahan mikroglial di otak ikan zebra, tikus, manusia, dan hewan lainnya, kata Eisen. Tapi dia setuju bahwa berbahaya untuk mengacaukan spesies yang berbeda. Organisme model “tidak persis sama dengan manusia,” katanya.
Banyaknya Mikrobiom
Di masa depan, Eisen, Washbourne, dan tim mereka ingin menentukan dengan tepat bagaimana mikroba usus ikan zebra mengirimkan sinyal ke otaknya. Mereka juga ingin menentukan berapa lama periode sensitif untuk perkembangan saraf, untuk melihat apakah intervensi dini pada usus dapat membuat perkembangan otak kembali ke jalurnya. Akhirnya, mereka berharap penelitian ini akan memberikan pemahaman yang lebih dalam tentang bagaimana gangguan perkembangan saraf muncul pada manusia — meskipun ini mungkin terbukti sulit.
“Masalahnya adalah hipotesis perlu diuji pada manusia,” kata Margolis, “tetapi ini sangat menantang untuk dilakukan.” Logistik merancang uji klinis untuk menguji intervensi usus pada bayi manusia akan sulit karena kondisi seperti gangguan spektrum autisme biasanya tidak didiagnosis sampai usia 7 tahun atau lebih, kemungkinan lama setelah jendela kritis ditutup.
Mikrobiom juga sangat bervariasi bahkan di antara individu dari spesies yang sama. Dua orang yang tampak hampir identik dalam banyak hal dapat memiliki komunitas mikroba usus yang berbeda lebih dari 70%. Hanya dengan melihat microbiome seseorang bukanlah alat diagnostik yang berguna untuk gangguan perkembangan saraf. “Tidak ada satu mikrobioma autisme,” kata Margolis.
Bagi Washbourne, jika periode perkembangan yang sensitif ini ada pada manusia, itu bisa membuat intervensi hampir tidak mungkin dilakukan. "Saya tidak berpikir kita semakin dekat dengan peluru ajaib," katanya. Tetapi bahkan mampu mengkarakterisasi efek usus pada otak dengan cara kecil membantu mengungkap misteri manusia yang sangat kompleks. Untuk saat ini, katanya, sudah cukup.
