CAR T 'Obat Hidup' Menghadapi Beberapa Bencana Medis Terburuk Bagi Umat Manusia

Diterbitkan Ulang Oleh Plato

Followers: 0

Tanyakan kepada seorang peneliti kanker apa pengobatan terobosan dekade ini, dan mereka akan memberi tahu Anda bahwa CAR T mengambil mahkotanya.

Terapi ini secara genetis merekayasa sel kekebalan tubuh seseorang, mengubahnya menjadi tentara super yang memburu sel darah kanker. Dengan kecepatan yang mencengangkan, beberapa terapi CAR T memilikinya telah disetujui oleh FDA untuk kanker darah yang sebelumnya tidak dapat diobati. Sejauh ini, lebih dari 15,000 pasien telah diobati dengan terapi tersebut.

Kepada Dr. Carl June, perintis teknologi di University of Pennsylvania, kami hanya menggores permukaan dari potensi CAR T.

Di sebuah perspektif artikel diterbitkan di Alam minggu ini, June dan rekannya membuat jalan ke depan.

Pada dasarnya, terapi CAR T memanfaatkan “naluri pembunuh” alami dari sejenis sel kekebalan, yang disebut sel T, dan mengarahkannya ke target tertentu—misalnya, sel kanker darah. Namun dengan desain ulang yang hati-hati, terapi CAR T dapat direkayasa secara genetis untuk mengatasi berbagai musuh medis yang paling menonjol bagi umat manusia: penyakit autoimun, asma, dan jantung, penyakit hati, dan ginjal yang disebabkan oleh otot yang semakin kaku.

Yang lebih menarik lagi, CAR T dapat membantu membersihkan sel "zombie" tua, yang terkait dengan penyakit yang berkaitan dengan usia, atau memerangi HIV dan penyakit menular virus lainnya.

“Kami baru mulai menyadari potensi penuh dari obat hidup ini,” tersebut penulis.

Apa itu CAR T Lagi?

CAR T adalah singkatan dari "terapi T reseptor antigen chimeric". Saya suka menganggapnya sebagai Mr. Potato Head dengan bagian plug-and-play.

"Kentang" inti adalah sel T kekebalan, keluarga sel yang biasanya menyurvei tubuh kita untuk mencari dan menghancurkan penyerbu seperti kanker atau infeksi. Tambahkan ke "bagian" CAR ini: "pengait" protein yang direkayasa secara genetik yang dapat menangkap protein tertentu pada sel yang sakit.

CAR T pertama kali dikembangkan untuk melawan HIV—dengan hasil yang kurang memuaskan—tetapi CAR T menjadi terkenal karena kemanjurannya dalam mengobati kanker darah. Biasanya begini: sel T pasien diisolasi dari pengambilan darah dan ditingkatkan secara genetik dengan konstruksi protein CAR di laboratorium. Setelah dimasukkan kembali ke dalam tubuh, tentara super menghindari pertahanan sel tumor, dengan satu sel rekayasa membunuh ratusan bahkan ribuan musuh kanker.

CAR T benar-benar “pilar terapi baru,” kata para penulis. Dengan sel T yang terlibat dalam penyakit lain, dapatkah terapi ini berbuat lebih banyak?

Perjuangan Yang Padat

Langkah pertama untuk memperluas CAR T di luar kanker darah adalah menargetkan kanker padat—pikirkan pankreas, payudara, usus besar, dan lain-lain. Sayangnya hasilnya "sebagian besar mengecewakan" dalam beberapa uji klinis sejauh ini, kata para penulis.

Namun dari kegagalan ini, kami telah belajar banyak. Tidak seperti kanker darah, tumor padat membangun “benteng” biologis lokal dan mengeluarkan bahan kimia yang menahan sel T dan meredam aktivitas destruktifnya. Salah satu ide untuk membantu mereka menerobos adalah dengan menyuntikkan sel CAR T secara langsung ke dalam tumor. Cara lainnya adalah dengan menggunakan CRISPR untuk melengkapi sel CAR T dengan profil genetik—menambahkan atau menghapus gen tertentu—yang menghindari pertahanan ini.

Sayangnya, hambatan lain tetap ada. Tumor padat sering terdiri dari campuran sel, masing-masing dengan sidik jari protein permukaan yang berbeda. Hal ini menyulitkan satu desain CAR T untuk memburu semua sel kanker. Beberapa target protein, yang disebut antigen, juga menandai bagian luar sel sehat, menyebabkan kerusakan tambahan.

Lalu ada kemungkinan memicu badai kekebalan tubuh. Di sini, sel CAR T dengan cepat berkembang di dalam tubuh untuk melawan target kankernya, namun pada gilirannya mendorong sistem kekebalan tubuh ke mode krisis—suatu kondisi yang disebut “sindrom pelepasan sitokin.” Hasil akhirnya bisa sangat buruk, berupa demam, penurunan tekanan darah secara cepat, dan bahkan kegagalan multi-organ.

Seperti halnya obat lain, dosis adalah kuncinya. Salah satu cara potensial untuk menghindari overdrive kekebalan adalah dengan memberi sel T dorongan dalam waktu terbatas. Alih-alih menambahkan CAR langsung ke dalam kode genetik sel yang mengubahnya secara permanen menjadi prajurit super CAR T, solusinya adalah menggunakan mRNA—“penerjemah” gen. Hasil akhirnya serupa, dengan sel yang cocok untuk beraksi dengan protein CAR barunya. Tetapi tidak seperti sisipan genetik, mRNA bersifat sementara, yang berarti bahwa sel T CAR dapat melepaskan persona prajurit supernya dan kembali ke identitas sel T biasanya — pada gilirannya memungkinkan sistem kekebalan menjadi tenang.

Alam Semesta yang Mengembang

Kanker padat sulit dibasmi, namun kabar baiknya adalah pertahanan kanker terhadap penyakit lain tidak ada. Misalnya, kelainan autoimun, diabetes, pengerasan otot jantung, atau sel zombi umumnya tidak memiliki benteng pelindung, yang berarti CAR T lebih mudah untuk masuk dan mempertahankan aktivitas pembunuhnya. Berbeda dengan kanker—yang terkenal karena kemampuannya untuk bermutasi—penyakit-penyakit ini sering kali memiliki profil genetik yang stabil, sehingga CAR dapat mempertahankan kemanjurannya.

Sejauh ini, penggunaan CAR T yang paling menjanjikan di luar kanker adalah untuk penyakit autoimun.

Kembali di 2022, uji klinis kecil pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik (SLE) — gangguan autoimun yang mengancam jiwa — menemukan bahwa sel T CAR berkembang pesat di tubuh mereka dan meredakan gejala.

SLE adalah jenis lupus yang paling umum. Di sini, sistem kekebalan tubuh berperang melawan jaringannya sendiri. Penyebab utamanya adalah jenis sel kekebalan lain, yang disebut sel B, yang biasanya menghasilkan antibodi untuk melawan infeksi. Pada penyakit autoimun, sel B salah mengira teman sebagai musuh, menandai jaringan sehat—jantung, paru-paru, ginjal—sebagai target eliminasi.

Setelah terapi CAR T, tidak ada lagi dari lima orang dalam uji coba yang bergantung pada obat imunosupresif harian mereka lagi. Anehnya, sel B mereka kembali beberapa bulan kemudian, namun tanpa gejala atau kerusakan pada organ mereka.

Di lain bukti konsep, sebuah tim menggunakan CAR T untuk pasien dengan sindrom anti-sintetase, penyakit autoimun yang merusak paru-paru dan otot serta menyebabkan radang sendi. Tiga bulan kemudian, otot pasien membaik, bersamaan dengan berkurangnya peradangan di paru-paru.

Ilmuwan adalah sekarang bereksperimen dengan CAR T pada model tikus dengan asma parah, dengan sel yang melindungi terhadap serangan parah yang bertahan lama setelah pengobatan itu sendiri. Upaya lainnya adalah menanggulangi penyakit autoimun, seperti rheumatoid arthritis dan multiple sclerosis, yang mempengaruhi selubung pelindung di sekitar saraf.

Meski menjanjikan, konfigurasi CAR T saat ini tidak membedakan antara sel B sehat atau sakit. Berbagai upaya mengoptimalkan "kait" CAR untuk secara khusus menargetkan yang berbahaya. Satu studi pada tikus untuk hemofilia — gangguan pendarahan — menemukan bahwa desain yang lebih baru meninggalkan sel B yang sehat saja. Uji klinis untuk pengujian desain sedang berlangsung.

Wild West

Di sinilah CAR T benar-benar eksperimental.

Misalnya fibrosis jantung—pengerasan otot jantung—yang dapat terjadi setelah cedera atau penyakit kronis atau selama penuaan, dan akhirnya menyebabkan gagal jantung. Ada beberapa pilihan pengobatan.

Dalam bukti konsep, sebuah pelajaran tahun lalu menemukan bahwa memprogram ulang sel T secara langsung di dalam tubuh tikus menggunakan mRNA membalikkan jaringan parut di jantung mereka setelah satu suntikan. Fibrosis tidak hanya terjadi pada jantung. Hati, ginjal, paru-paru, dan otot juga mengalami kekakuan serupa, menjadikannya target ideal untuk terapi CAR T.

“Dengan kelangkaan terapi yang menargetkan fibrosis secara langsung, sel T CAR dapat memberikan cara ampuh dan selektif untuk mengobati penyakit tersebut,” kata para penulis.

Tapi mungkin penggunaan terapi CAR T yang paling berani adalah menghancurkan sel "zombie" tua. Meski hidup, sel-sel ini tidak memenuhi tugas normalnya, malah memompa kader molekul beracun ke lingkungannya. Banyak bukti menunjukkan bahwa menghilangkan sel-sel ini dengan bahan kimia atau rekayasa genetika meningkatkan rentang kesehatan, tetapi dengan kemanjuran yang berbeda-beda.

Di sinilah CAR T dapat membantu. Sel tua memiliki antigen spesifik, menjadikannya target sempurna untuk terapi. Satu studi yang merawat tikus dengan kanker paru-paru dan penyakit hati menemukan bahwa menghilangkan sel zombie memperpanjang umur.

Kesimpulan? Sel T CAR berkembang pesat di luar onkologi. Hambatan tetap ada: terapi ini sangat mahal dan berpotensi berbahaya untuk memicu badai kekebalan. Kami belum tahu apakah sel dapat merusak—atau meremajakan—jaringan yang sehat saat bergerak di dalam tubuh.

Namun bagi penulis, kita memasuki babak baru dalam pengobatan transformatif. “Penerapan teoritisnya sangat luas, dan platformnya sangat kuat…kami baru mulai menyadari potensi penuh dari obat yang hidup ini.”

Gambar Kredit: laboratorium / Shutterstock.com