Il punto di vista di un biochimico sull'origine della vita riformula il cancro e l'invecchiamento

Tutte le cellule viventi si autoalimentano inducendo elettroni energetici da un lato all'altro di una membrana. I meccanismi basati sulla membrana per raggiungere questo obiettivo sono, in un certo senso, una caratteristica della vita tanto universale quanto il codice genetico. Ma a differenza del codice genetico, questi meccanismi non sono gli stessi ovunque: le due categorie più semplici di cellule, batteri e archei, hanno membrane e complessi proteici per produrre energia chimicamente e strutturalmente dissimili. Queste differenze rendono difficile indovinare come le primissime cellule abbiano soddisfatto i loro bisogni energetici.

Questo mistero ha portato Nick Lane, professore di biochimica evolutiva all'University College London, a un'ipotesi non ortodossa sull'origine della vita. E se la vita sorgesse in un ambiente geologico in cui i gradienti elettrochimici attraverso minuscole barriere si verificassero naturalmente, supportando una forma primitiva di metabolismo mentre le cellule come le conosciamo si evolvevano? Un luogo dove ciò potrebbe essere possibile si è suggerito: bocche idrotermali alcaline sul fondo del mare profondo, all'interno di formazioni rocciose altamente porose che sembrano quasi spugne mineralizzate.

Lane ha esplorato questa idea provocatoria in una varietà di giornale documenti, e lo ha toccato in alcuni dei suoi libri, come La questione vitale, dove ha scritto: "Il metabolismo del carbonio e dell'energia sono guidati da gradienti di protoni, esattamente ciò che le prese d'aria fornivano gratuitamente". Descrive l'idea in modo più dettagliato per il grande pubblico nel suo ultimo libro, Transformer: La profonda chimica della vita e della morte. A suo avviso, il metabolismo è fondamentale per la vita e le informazioni genetiche emergono naturalmente da esso piuttosto che il contrario. Lane crede che le implicazioni di questa inversione tocchino quasi tutti i grandi misteri della biologia, inclusa la natura del cancro e dell'invecchiamento.

La teoria di Lane è ancora solo una tra le tante nello scarso campo di origine degli studi sulla vita. Molti, se non la maggior parte degli scienziati, sostengono le teorie con cui la vita è iniziata miscele autoreplicanti of RNA e altre molecole, e che sorse sopra o vicino alla superficie terrestre, nutrita dalla luce solare. Gli studi sugli sfiati idrotermali come crogioli per la vita sono esplosi negli ultimi decenni, ma alcuni di loro sono favorevoli bocche vulcaniche in acqua dolce, prese d'aria non profonde sul fondo del mare. Tuttavia, sebbene la spiegazione di Lane non risponda a tutte le domande su come è iniziata la vita, affronta quelle difficili su come potrebbe essersi verificata la sintesi ad alta intensità energetica di proteine ​​​​e altre biomolecole essenziali.

La ricerca su come il bisogno di energia abbia influenzato e vincolato l'evoluzione della vita è sempre stato un tema centrale della carriera di Lane sia come scienziato - con oltre 100 articoli su riviste peer-reviewed al suo attivo - sia come scrittore di scienze. Lane ha ricevuto nel 2015 il Biochemical Society Award per i suoi contributi alle scienze della vita e nel 2016 la Royal Society of London gli ha presentato il suo Premio Michael Faraday per eccellenza nel comunicare la scienza al pubblico.

Quanta ha recentemente parlato con Lane nella sua casa di Londra in videoconferenza. L'intervista è stata condensata e modificata per chiarezza.

Il tuo libro sostiene che il flusso di energia e materia struttura l'evoluzione della vita ed è il modo in cui il metabolismo "evoca i geni in esistenza." Qual è la ragione più convincente per pensare che il metabolismo, non l'informazione genetica, si sia evoluto per primo?

La visione purista dell'"informazione prima di tutto" è il mondo dell'RNA, in cui alcuni processi nell'ambiente producono nucleotidi e i nucleotidi passano attraverso un processo che li fa collegare in catene polimeriche. Poi abbiamo una popolazione di RNA, e loro inventano tutto, perché sono capaci sia di catalizzare reazioni che di copiare se stessi. Ma allora come hanno fatto gli RNA a inventare tutto il metabolismo, le cellule, la struttura spaziale e così via? I geni in realtà non lo fanno nemmeno oggi. Le cellule provengono dalle cellule e i geni seguono il viaggio. Allora perché i geni dovrebbero farlo proprio all'inizio?

E come lo farebbero? Diciamo che ci sono 10 passaggi in un percorso biochimico e qualsiasi passaggio di per sé non è di grande utilità. Ogni prodotto in un percorso dovrebbe essere utile per evolversi, il che non è il caso. Sembra così difficile evolvere anche un singolo percorso.

Qual è l'alternativa?

L'alternativa è che queste cose accadano spontaneamente in condizioni favorevoli e che si ottengono quantità molto piccole di interconversione da un intermedio all'intermedio successivo lungo tutto il percorso. Non sarebbe molto, e non sarebbe molto veloce rispetto alle reazioni catalizzate da enzimi, ma ci sarebbe. Quindi, quando un gene si manifesta in una fase successiva, può catalizzare uno qualsiasi di questi passaggi, che tenderanno ad accelerare l'intero percorso.

Questo rende il problema molto più semplice. Ma fa anche questa snervante previsione che tutta la chimica in questo percorso deve essere favorita. E poi lo dici per un altro percorso e un altro, e diventa una proposta sempre più spaventosa che il nucleo della biochimica sia semplicemente favorito termodinamicamente in assenza di geni.

Sei o sette anni fa, questa non era una posizione facile da sostenere, perché non c'erano prove a sostegno, in realtà. Ma da allora, è stato dimostrato che almeno tre o quattro di questi percorsi si verificano spontaneamente ea bassi livelli in laboratorio. Non tutti i percorsi sono completi, ma si verificano passaggi intermedi. Comincia a sembrare come se non fosse una posizione irragionevole dire che i geni sono nati in un mondo in cui avevamo già un proto-metabolismo piuttosto sofisticato.

Parliamo di come il proto-metabolismo potrebbe essersi evoluto nelle bocche idrotermali di acque profonde. Cosa c'è nell'ambiente di sfiato che ti fa pensare che abbia favorito l'inizio di quello che chiamiamo ciclo di Krebs, il processo metabolico che trae energia da carboidrati, grassi e proteine?

Cominciamo da ciò con cui inizia la vita: idrogeno e anidride carbonica, che non reagiscono molto facilmente. Come fa la vita a farli reagire? Come vediamo nei mitocondri e in alcuni batteri, la vita utilizza una carica elettrica sulla membrana per trasferire gli elettroni dall'idrogeno alle proteine ​​del ferro zolfo come la ferredossina. Questi minuscoli gruppi di ioni ferro e ioni zolfo nel cuore di antiche proteine ​​sono come piccoli minerali. Ottieni questi minerali nelle prese d'aria idrotermali, e ottieni anche anidride carbonica e idrogeno, e ci sono persino sottili barriere nella roccia porosa con una carica elettrica su di esse.

La domanda è: questa struttura alle prese d'aria guida efficacemente la reazione tra anidride carbonica e idrogeno? E la risposta che stiamo trovando nell'ultimo anno o due in laboratorio è sì, davvero. Non otteniamo molto, ma stiamo ottenendo di più quando iniziamo a ottimizzare il nostro processo e ciò che stiamo vedendo prodotti sono intermedi del ciclo di Krebs. E se metti un po' di azoto, ottieni gli stessi amminoacidi che usa la vita.

Quindi questa chimica è termodinamicamente favorita. Sono solo questi primi passi che sono recalcitranti, ma le cariche elettriche sullo sfiato idrotermale sembrano abbassare la barriera a quel primo gradino, quindi il resto può succedere. In effetti quello che hai è un flusso continuo di fluidi idrotermali che attraversa questa reazione elettrochimica, convertendo i gas nell'ambiente in molecole più organiche, che puoi immaginare accoccolarsi nei pori simili a cellule, strutturarsi in entità simili a cellule e produrre più di se stessi. È una forma di crescita molto approssimativa, ma in questo senso è realistica.

Ma allora come hanno fatto queste prime protocellule a diventare indipendenti dai gradienti di protoni che ottenevano gratuitamente nelle bocche idrotermali?

Molto di questo rimane speculativo, ma la risposta sembra essere che hai bisogno che i geni siano indipendenti. E quindi questa è una domanda fondamentale: dove e quando entrano i geni?

Abbiamo dimostrato che teoricamente, se si introducano sequenze casuali di RNA e si presume che i nucleotidi presenti possano polimerizzare, si ottengono piccole catene di nucleotidi. Diciamo sette o otto lettere casuali, senza alcuna informazione codificata. Ci sono due modi in cui questo può davvero aiutarti. Uno è che funge da modello per più RNA: è in grado di modellare una copia esatta della stessa sequenza, anche se quella sequenza non contiene informazioni. Ma la seconda cosa che può fare in linea di principio è fungere da modello per gli amminoacidi. Esistono modelli di interazioni biofisiche non specifiche tra gli amminoacidi e le lettere nell'RNA: gli amminoacidi idrofobici hanno maggiori probabilità di interagire con le basi idrofobiche.

Quindi hai una sequenza casuale di RNA che genera un peptide non casuale. E quel peptide non casuale potrebbe per caso avere qualche funzione in una protocellula in crescita. Potrebbe far crescere o peggiorare la cellula; potrebbe aiutare l'RNA a replicarsi; potrebbe legarsi a cofattori. Quindi hai la selezione per quel peptide e la sequenza di RNA che lo ha originato. Sebbene sia un sistema molto rudimentale, questo significa che siamo appena entrati nel mondo dei geni, dell'informazione e della selezione naturale.

Siamo appena passati da un sistema senza informazioni a un sistema con informazioni, senza quasi nessun cambiamento nel sistema stesso. Tutto quello che abbiamo fatto è introdurre RNA casuale. Ora, è vero? Dicono che le idee più belle possono essere uccise con fatti brutti. E potrebbe non essere vero, ma ha un potere esplicativo così alto che non riesco a credere che non sia vero.

Quindi nelle prese d'aria idrotermali otteniamo alcuni intermedi del ciclo di Krebs. Ma allora come si sono riuniti tutti insieme come un ciclo? È significativo che questo funzioni come un ciclo piuttosto che come una catena lineare di reazioni?

Spesso ci concentriamo sul ciclo di Krebs che esegue continuamente le stesse reazioni che generano energia. Ma il ciclo di Krebs può funzionare in entrambe le direzioni. Nei nostri mitocondri, rimuove l'anidride carbonica e l'idrogeno dalle molecole intermedie per generare una carica elettrica su una membrana per produrre energia. In molti batteri antichi, tuttavia, fa esattamente il contrario: utilizza la carica elettrica su una membrana per guidare le reazioni con l'anidride carbonica e l'idrogeno per creare quegli intermedi, che diventano precursori per produrre gli amminoacidi necessari per la crescita.

E non è solo nei batteri antichi: le nostre cellule usano ancora il ciclo di Krebs anche per la biosintesi. Sappiamo dagli anni '1940 che il ciclo di Krebs a volte può correre all'indietro nelle nostre cellule e che le sue molecole intermedie sono talvolta utilizzate come precursori per la produzione di amminoacidi. I nostri mitocondri stanno bilanciando due processi opposti, la generazione di energia e la biosintesi, in base alle esigenze delle nostre cellule. C'è una specie di yin e yang in questo.

Il ciclo di Krebs non ha mai funzionato davvero come un vero ciclo se non nelle cellule più altamente energetiche, come i muscoli volanti dei piccioni, dove è stato scoperto per la prima volta. Nella maggior parte delle celle, il ciclo di Krebs è più simile a una rotonda che a un ciclo, con cose che entrano e escono in punti diversi. Ed è una rotonda che può andare in entrambe le direzioni, quindi è un po' disordinata.

In che modo l'aumento dell'ossigeno è stato collegato alla direzione favorita del flusso metabolico e all'evoluzione dei primi animali multicellulari? 

I primi animali sembrano essersi evoluti quando i livelli di ossigeno erano molto bassi per la maggior parte del tempo. Strisciavano nel fango pieno di solfuro, come i gas in una fogna. Questi primi vermi avevano bisogno di ossigeno per gattonare, ma avevano anche bisogno di disintossicare tutto questo solfuro e affrontare molta anidride carbonica nel loro ambiente.

Mi sono reso conto che l'unico modo per farlo è avere diversi tipi di tessuto che svolgono lavori diversi. Non appena stai gattonando, hai bisogno di muscoli e hai bisogno di una specie di sistema respiratorio. Si tratta di due diversi tipi di tessuto, uno dei quali deve trattenere l'ossigeno e fornirlo quando ne hai bisogno, mentre l'altro cerca di operare in assenza di ossigeno. Devono fare la loro biochimica in modi diversi, con flussi diversi attraverso il loro ciclo di Krebs. Sei un po' costretto a fare due o tre cose contemporaneamente.

Ora, al contrario, c'era questo misterioso gruppo di organismi semplici chiamato fauna ediacarana. Vivevano a circa 200 metri di profondità nell'oceano e si estinsero subito prima dell'esplosione del Cambriano circa 540 milioni di anni fa, quando i livelli di ossigeno nell'ambiente diminuirono. La fauna ediacarana non aveva molta differenziazione dei tessuti e potevano fare solo una cosa biochimica alla volta. Quando i livelli di ossigeno sono scesi subito prima del Cambriano, non sono stati in grado di adattarsi ai nuovi ambienti.

Ma non appena hai più tessuti, puoi fare le cose in parallelo. Puoi bilanciare ciò che questo tessuto sta facendo con ciò che sta facendo quel tessuto. Non puoi fare energia e biosintesi allo stesso tempo molto facilmente allo stesso tempo: è più facile fare l'una o l'altra. Questo tipo di forza ci costringe ad avere diversi metabolismo in diversi tessuti.

Quindi la differenziazione dei tessuti non riguarda solo l'avere geni che dicono: "Questo diventerà un fegato" o "Questo diventerà un tessuto nervoso". Consente stili di vita che prima non erano possibili e ha permesso ai primi vermi di superare condizioni difficili che hanno ucciso tutto il resto. L'esplosione del Cambriano è avvenuta dopo. Quando i livelli di ossigeno finalmente sono aumentati, questi vermi glorificati con più tessuti sono stati improvvisamente l'unico spettacolo in città.

Questo si collega ad alcune delle tue idee sul cancro. Dagli anni '1970, la maggior parte dell'establishment biomedico che lavora per curare e prevenire i tumori si è concentrato sugli oncogeni. Eppure lei sostiene che il cancro non è una malattia genomica tanto quanto metabolica. Puoi spiegare perché?

Circa 10 anni fa, la comunità del cancro è rimasta stupita dalla scoperta che in alcuni tipi di cancro, le mutazioni possono portare a parti del ciclo di Krebs che corrono all'indietro. È stato un vero shock perché il ciclo di Krebs viene solitamente insegnato come solo una rotazione in avanti per generare energia. Ma si scopre che mentre una cellula cancerosa ha bisogno di energia, ciò di cui ha davvero bisogno ancora di più sono gli elementi costitutivi a base di carbonio per la crescita. Quindi l'intero campo dell'oncologia ha iniziato a vedere questa inversione del ciclo di Krebs come una sorta di ricablaggio metabolico che aiuta le cellule tumorali a crescere.

Questa scoperta ha anche causato una reinterpretazione del fatto che le cellule tumorali crescono principalmente attraverso quella che viene chiamata glicolisi aerobica. In effetti, le cellule tumorali passano dalla combustione di ossigeno nei loro mitocondri per la respirazione alla fermentazione per produrre energia come le cellule di lievito, anche in presenza di ossigeno. Quando Otto Warburg lo riferì quasi 100 anni fa, si concentrò sul lato energetico. Ma la comunità del cancro ora vede che questo cambiamento riguarda la crescita. Passando alla glicolisi aerobica per produrre energia, le cellule tumorali liberano i loro mitocondri per altri scopi. Le cellule tumorali hanno mitocondri biosintetici per creare i mattoni della vita.

È vero che si vedono mutazioni oncogene nei tumori. Ma i tumori non sono causati semplicemente da qualche mutazione geneticamente deterministica che costringe le cellule a continuare a crescere senza fermarsi. Anche il metabolismo è importante, per fornire un ambiente favorevole alla crescita. La crescita viene prima dei geni in questo senso.

Cosa ci rende più vulnerabili al cancro quando invecchiamo, se non è un accumulo di mutazioni?

Penso che qualsiasi danno alla respirazione che rallenti il ​​ciclo di Krebs renda più probabile l'inversione nella biosintesi. Man mano che invecchiamo e accumuliamo tutti i tipi di danni cellulari, è più probabile che questa parte centrale del nostro metabolismo inizi a tornare indietro o non avanzi in modo altrettanto efficace. Ciò significa che avremo meno energia; significa che inizieremo a ingrassare perché inizieremo a trasformare l'anidride carbonica che vorremmo espirare in molecole organiche. Il nostro rischio di malattie come il cancro aumenta perché abbiamo un metabolismo incline a quel tipo di crescita.

La comunità della gerontologia parla in questo senso da 10 a 20 anni. Il più grande fattore di rischio per le malattie legate all'età non sono le mutazioni; è vecchio. Se potessimo risolvere il processo alla base dell'invecchiamento, allora potremmo curare la maggior parte delle malattie legate all'età. Sembra allettantemente semplice sotto molti aspetti. Vivremo davvero all'improvviso fino a 120 o 800? Non vedo che accadrà presto. Ma allora la domanda è, perché no?

Perché invecchiamo? Cosa causa il crescente danno cellulare?

Abbiamo scoperto negli ultimi cinque o sei anni che i cicli intermedi di Krebs sono segnali potenti. Quindi, se il ciclo rallenta e inizia a tornare indietro, allora iniziamo ad accumulare intermedi e cose come il succinato iniziano a sanguinare dai mitocondri. Attivano e disattivano migliaia di geni e cambiano lo stato epigenetico delle cellule. L'invecchiamento riflette il tuo stato del metabolismo.

Tendiamo a dimenticare che il metabolismo coinvolge forse 20 miliardi di reazioni al secondo, secondo dopo secondo, in ogni singola cellula del tuo corpo. L'enorme volume di molecole che vengono continuamente trasformate, in tutti questi percorsi, compreso il cuore del ciclo di Krebs, è travolgente. È un fiume inesorabile di reazioni. Non possiamo invertirne il flusso, ma possiamo forse sperare di incanalarlo un po' meglio tra le sponde.