COLLINA DELLA CAPPELLA – Gli scienziati della UNC School of Medicine hanno fatto la sorprendente scoperta che una molecola chiamata EdU, comunemente usata negli esperimenti di laboratorio per etichettare il DNA, è in effetti riconosciuta dalle cellule umane come danno al DNA, innescando un processo incontrollato di riparazione del DNA che alla fine viene fatale per le cellule colpite, comprese le cellule tumorali.
La scoperta, pubblicata nel Atti della National Academy of Sciences, indica la possibilità di utilizzare EdU come base per un trattamento del cancro, data la sua tossicità e la sua selettività per le cellule che si dividono velocemente.
"Le proprietà inaspettate di EdU suggeriscono che varrebbe la pena condurre ulteriori studi sul suo potenziale, in particolare contro i tumori cerebrali", ha affermato l'autore senior dello studio Aziz Sancar, MD, PhD, Sarah Graham Kenan Professore di Biochimica e Biofisica presso la UNC School of Medicine e membro dell'UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. “Vogliamo sottolineare che questa è una scoperta scientifica fondamentale ma importante. La comunità scientifica ha molto lavoro da fare per capire se EdU potrebbe effettivamente diventare un'arma contro il cancro".
Aziz Sancar, MD, PhD (foto UNC-CH)
EdU (5-etinil-2′-deossiuridina) è essenzialmente uno strumento scientifico popolare sintetizzato per la prima volta nel 2008 come analogo, o imitazione chimica, del blocco costitutivo del DNA timidina - che rappresenta la lettera "T" nel codice DNA dell'adenina ( A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). Gli scienziati aggiungono EdU alle cellule negli esperimenti di laboratorio per sostituire la timidina nel DNA. A differenza di altri analoghi della timidina, ha una comoda "maniglia" chimica a cui le molecole della sonda fluorescente si legheranno strettamente. Può quindi essere utilizzato in modo relativamente semplice ed efficiente per etichettare e tracciare il DNA, ad esempio negli studi sul processo di replicazione del DNA durante la divisione cellulare.
Dal 2008, gli scienziati hanno utilizzato EdU come strumento in questo modo, come pubblicato in migliaia di studi. Sancar, che ha vinto il Premio Nobel per la Chimica 2015 per il suo lavoro fondamentale sulla riparazione del DNA, è uno di questi scienziati. Quando il suo laboratorio ha iniziato a usare EdU, il suo team ha inaspettatamente osservato che il DNA etichettato con EdU ha innescato una risposta di riparazione del DNA anche quando non è stato esposto ad agenti dannosi per il DNA, come la luce ultravioletta.
"È stato un vero shock", ha detto Sancar. "Così abbiamo deciso di esplorarlo ulteriormente."
A seguito della strana osservazione, il team ha scoperto che EdU, per ragioni che non sono ancora chiare, altera il DNA in un modo che provoca una risposta di riparazione chiamata riparazione dell'escissione del nucleotide. Questo processo comporta la rimozione di un breve tratto di DNA danneggiato e la risintesi di un filamento sostitutivo. Questo è il meccanismo che ripara la maggior parte dei danni causati dalla luce ultravioletta, dal fumo di sigaretta e dai farmaci chemioterapici che alterano il DNA. I ricercatori hanno mappato la riparazione dell'escissione indotta da EdU ad alta risoluzione e hanno scoperto che si verifica attraverso il genoma, e apparentemente si verifica ancora e ancora, poiché ogni nuovo filo di riparazione include EdU e quindi provoca di nuovo la risposta di riparazione.
Era noto che EdU è moderatamente tossico per le cellule, sebbene il meccanismo della sua tossicità fosse un mistero. I risultati del team suggeriscono fortemente che EdU uccida le cellule inducendo un processo incontrollato di futile riparazione dell'escissione, che alla fine porta la cellula a terminare se stessa attraverso un processo di morte cellulare programmato chiamato apoptosi.
Quella scoperta è stata interessante di per sé, ha detto Sancar, perché ha suggerito che i ricercatori che utilizzano EdU per etichettare il DNA devono tenere conto del suo innesco della riparazione dell'escissione incontrollata.
"Mentre parliamo, centinaia e forse migliaia di ricercatori usano EdU per studiare la replicazione del DNA e la proliferazione cellulare in esperimenti di laboratorio senza sapere che le cellule umane lo rilevano come danno al DNA", ha detto Sancar.
Sancar e colleghi si sono anche resi conto che le proprietà di EdU potrebbero renderlo la base per un efficace farmaco contro il cancro al cervello perché EdU viene incorporato nel DNA solo nelle cellule che si stanno dividendo attivamente, mentre, nel cervello, la maggior parte delle cellule sane non si divide. Pertanto, in linea di principio, EdU potrebbe uccidere le cellule cerebrali cancerose in rapida divisione risparmiando cellule cerebrali sane che non si dividono.
Sancar e il suo team sperano di proseguire le collaborazioni con altri ricercatori per studiare le proprietà di EdU come agente antitumorale.
"Studi precedenti hanno già trovato prove che EdU uccida le cellule tumorali, comprese le cellule tumorali del cervello, ma stranamente nessuno ha mai dato seguito a quei risultati", ha detto Sancar.
(C) UNC-CH
