Possiamo fermare il cuore dall'invecchiamento? Questo importante studio genetico è un inizio

I cuori non sono fatti per essere spezzati. Eppure con l'età succede. Anche con una dieta sana ed esercizio fisico, poiché la nostra età aumenta lentamente, aumenta anche il rischio di arterie ostruite, vasi sanguigni fragili e, infine, insufficienza cardiaca.

Come mai?

Gli scienziati hanno cercato a lungo di districare il mistero di come l'invecchiamento si colleghi all'aumento del rischio di malattie cardiache, un killer predominante del nostro tempo. È un problema difficile: molti aspetti biologici, che vanno dalla natura al nutrimento, possono influenzare sottilmente la salute del cuore. Per districare il mistero, alcuni esperimenti sono durati oltre mezzo secolo e hanno raggiunto centinaia di migliaia di persone.

Le buone notizie? Abbiamo indizi. Con l'età, le cellule cardiache cambiano drasticamente la loro funzione, lottando infine per contrarsi e rilasciarsi. Un nuovo studio pubblicato nella Natura invecchiamento ha esaminato in profondità il codice genetico per svelare perché questo accade.

Partendo da una dozzina di volontari di età compresa tra 0 e 82 anni, il team ha sequenziato l’intero genoma di 56 cellule del muscolo cardiaco, o cardiomiociti. Il risultato è il primo dipinto paesaggistico dei cambiamenti genetici nel cuore che invecchia. Con l’avanzare dell’età, il cuore viene colpito da un doppio problema a livello del DNA. Il codice genetico delle cellule si deteriora fisicamente, mentre la loro capacità di riparare il DNA si indebolisce.

È una grande sorpresa. Come le cellule cerebrali, i cardiomiociti sono il gioco finale biologico, in quanto non possono più dividersi in una progenie più nuova e più giovane. Questi tipi di cellule hanno generalmente una sorta di "armatura" protettiva, in quanto sono meno suscettibili alle mutazioni.

Non così per i cardiomiociti. Rispetto ai neuroni, le cellule accumulano rapidamente danni al DNA con l'età e a una velocità tre volte più veloce, nonostante i neuroni siano un tipo di cellula molto intricato e particolarmente delicato.

"Man mano che invecchi e ottieni più mutazioni, stai aggiungendo effetti deleteri che potrebbero spingere il cuore oltre un punto di svolta verso la malattia", disse autore dello studio Dr. Ming Hui Chen, cardiologo presso il Boston Children's Hospital. "Potrebbe arrivare a un punto in cui così tanto DNA è danneggiato che il cuore non riesce più a battere bene".

I risultati ci danno una visione a volo d'uccello del cuore che invecchia. Come un puzzle, "forniscono un paradigma per comprendere l'influenza dell'invecchiamento sulla disfunzione cardiaca", hanno scritto gli autori.

Da 'una pausa al tuo cuore

I cardiomiociti sono creature dure. Immagina una pompa che schizza automaticamente e in modo affidabile la giusta quantità di sangue, con una pressione sensibile, per innaffiare tutto il tuo corpo con i nutrienti. Se hai fatto qualsiasi tipo di lavoro idraulico, è difficile. Eppure queste celle funzionano in sincronia, per lo più senza intoppi, per tutta la vita. È un equilibrio delicato: troppa poca pressione o velocità privano il cervello e le altre estremità del sangue. Troppo, ed è come spruzzare un grande tubo da giardino di liquidi, ad alta pressione, in una minuscola erba che germoglia in una pentola di avviamento.

Come un tubo da giardino in gomma, i cardiomiociti si consumano con l’età. La maggior parte dei casi di insufficienza cardiaca si verifica in persone di età superiore ai 65 anni, anche quando sono relativamente sane, ovvero senza colesterolo alto, pressione sanguigna o altri fattori di rischio comuni. Ma non tutto.

"Alcuni individui a rischio basso o intermedio in base ai tradizionali fattori di rischio soffrono ancora di malattie cardiache, suggerendo che potrebbero essere importanti fattori aggiuntivi non identificati", hanno scritto gli autori. Cos'altro sta guidando le malattie cardiache nella popolazione anziana?

Libera il DNA del mio cuore

Per affrontare la questione, il team si è rivolto a un potente strumento genetico: il sequenziamento di singole cellule, che trascrive la catena del DNA di ogni cellula analizzata. La tecnica cattura l’individualità, ad esempio i cambiamenti genetici e di altro tipo, che altrimenti verrebbero offuscati se si analizzassero e si calcolasse la media di centinaia di cellule contemporaneamente.

La diversità del genoma di una cellula era al centro del disegno dello studio. "Questa è la prima volta che le mutazioni somatiche sono state osservate nel cuore umano a livello unicellulare", ha affermato l'autrice dello studio, la dott.ssa Sangita Choudhury.

Il team ha approfondito il modo in cui la firma del DNA delle cellule cardiache cambia con l'età. Questi tipi di mutazioni sono soprannominati "mutazioni somatiche" perché non possono essere tramandati alla generazione successiva.

Non tutte le celle sono costruite allo stesso modo. Alcuni, come le cellule del fegato, possono sopportare una buona quantità di danni e reintegrarsi. Altri, come i cardiomiociti, non possono più dividersi e devono subire tutti i danni al DNA da soli. Con l'età, queste cellule possono accumulare mutazioni genetiche. Sono complicati: la maggior parte non ha effetti evidenti, ma alcuni, come un cattivo di un film horror, possono attivare silenziosamente le cellule a diventare cancerose o addirittura ucciderle. Queste mutazioni sono state precedentemente collegate alla malattia coronarica, una delle principali cause di problemi cardiaci con l'età.

Cercando di catturare le firme mutazionali che portano a malattie cardiache, il team ha approfondito i geni dei cuori donati da persone che vanno dall'infanzia agli anziani. Isolando i nuclei, la struttura rotonda simile a un seme di albicocca che ospita il DNA, hanno valutato il loro metodo e quindi hanno confrontato le sequenze genetiche di tre diversi gruppi di età.

Si sono concentrati su una differenza principale: le mutazioni a singolo nucleotide (chiamate anche polimorfismi a singolo nucleotide o SNP). Questi cambiamenti sono semplici: sono uno scambio di una singola lettera nel genoma piuttosto che, diciamo, un intero pezzo che è invertito o duplicato. Gli SNP, se valutati nel loro insieme, contengono una grande quantità di informazioni. Sono la forma più comune di mutazioni somatiche.

Come i puntini che indicano i viaggi su una mappa del mondo, con un numero sufficiente di mutazioni SNP, è possibile costruire un'intera "mappa" o firma, che si collega a specifici processi o malattie biologici. Ad esempio, c'è una mappa per i cambiamenti cellulari legati al fumo di tabacco o ai problemi con la riparazione del DNA.

"Capire le firme mutazionali e il loro meccanismo di formazione potrebbe portarci a scoprire il meccanismo del danno al DNA e della progressione della malattia nel cuore che invecchia", hanno affermato gli autori.

Sequenziando quasi 60 campioni, il team ha quindi lavorato su un algoritmo per analizzare i dati, confrontandoli con un noto database di firme del cancro chiamato COSMIC. Le modifiche al DNA aumentavano con l'età, con i tipi di mutazione che si adattavano a quattro diversi tipi di firme. La firma A, ad esempio, ha scambiato le lettere del DNA C e T. Anche se potrebbe non sembrare molto, immagina di sostituire tutte le C in questo articolo con le T, o viceversa, scomporrebbe l'intero testo.

Esaminando ulteriormente il fondamento molecolare delle firme, il team ha trovato un potenziale colpevole dell’invecchiamento e della disfunzione cardiaca: lo stress ossidativo. Uno sfortunato sottoprodotto del normale metabolismo di una cellula, queste molecole agiscono come piccole palle di cannone, provocando il caos all'interno delle cellule, del DNA e delle loro membrane. Mentre le cellule più giovani normalmente hanno un modo per respingere gli attacchi feroci, quelle più vecchie perdono gradualmente questa capacità. Il risultato non è carino. Le cellule cardiache, ad esempio, potrebbero ritrovarsi con lettere di DNA danneggiate e contemporaneamente vedere distrutto il loro meccanismo di riparazione del genoma.

In un certo senso, non è così sorprendente, ha detto Chen. "Poiché il cuore pompa continuamente, utilizza molta energia", che produce sostanze chimiche che possono danneggiare il DNA. Ciò che è stato scioccante è stata la speciale capacità del cuore di scongiurare i danni. I cardiomiociti hanno il potere di raddoppiare i loro cromosomi, tamponando gli attacchi implacabili al loro DNA.

Per ora, lo studio mostra solo che le mutazioni somatiche aumentano con l'età, il che è correlato alle cellule cardiache danneggiate. Se si scambiano lettere del DNA causare Restano da accertare i danni cardiaci. Ma lo studio è il primo a sezionare le malattie cardiache a livello di singola cellula su larga scala. È come passare da un binocolo amatoriale al telescopio spaziale James Webb: ora possiamo analizzare ogni singola cellula, come una stella nel cielo, analizzando il suo DNA all'interno di un cuore che invecchia.

Cardiomiociti a parte, "Vogliamo anche esaminare diversi tipi di cellule nel cuore", ha detto Choudhury. "Abbiamo solo toccato la punta dell'iceberg."

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