Colossal crea per la prima volta cellule staminali di elefante con l'obiettivo di far rivivere il mammut lanoso

L'ultimo mammut lanoso vagava per la vasta tundra artica 4,000 anni fa. I loro geni sopravvivono ancora oggi in un animale maestoso: l’elefante asiatico.

Con una somiglianza del 99.6% nella loro composizione genetica, gli elefanti asiatici sono il punto di partenza perfetto per un piano audace per riportare il mammut, o qualcosa di simile, fuori dall'estinzione. Il progetto, lanciato dalla società di biotecnologia Colossale nel 2021, ha alzato le sopracciglia per il suo obiettivo di lancio sulla luna.

Il playbook generale sembra semplice.

Il primo passo è sequenziare e confrontare i genomi di mammut ed elefante. Successivamente, gli scienziati identificheranno i geni dietro i tratti fisici – capelli lunghi, depositi di grasso – che hanno permesso ai mammut di prosperare a temperature gelide e poi li inseriranno nelle cellule degli elefanti utilizzando l’editing genetico. Infine, il team trasferirà il nucleo, che ospita il DNA, dalle cellule modificate in un uovo di elefante e impiantarà l’embrione in un surrogato.

Il problema? Gli elefanti asiatici sono in pericolo e le loro cellule, soprattutto le uova, sono difficili da trovare.

La scorsa settimana, la compagnia segnalato un'importante soluzione alternativa. Per la prima volta, hanno trasformato le cellule della pelle di elefante in cellule staminali, ciascuna con il potenziale per diventare qualsiasi cellula o tessuto del corpo.

Questo progresso rende più semplice convalidare i risultati dell’editing genetico in laboratorio prima di impegnarsi in una potenziale gravidanza, che dura fino a 22 mesi per gli elefanti. Gli scienziati potrebbero, ad esempio, convincere le cellule staminali degli elefanti ingegnerizzate a diventare cellule ciliate e testare le modifiche genetiche che conferiscono al mammut il suo iconico mantello spesso e caldo.

Queste cellule staminali pluripotenti indotte, o iPSC, sono state particolarmente difficili da produrre da cellule di elefante. Gli animali “sono una specie molto speciale e abbiamo appena iniziato a scalfire la superficie della loro biologia fondamentale”, disse La dottoressa Eriona Hysolli, che dirige le scienze biologiche al Colossal, in a comunicato stampa.

Poiché l’approccio richiede solo un campione di pelle di un elefante asiatico, contribuisce notevolmente a proteggere le specie in via di estinzione. La tecnologia potrebbe anche supportare la conservazione degli elefanti viventi fornendo programmi di riproduzione con uova artificiali ricavate da cellule della pelle.

"Gli elefanti potrebbero vincere il premio 'più difficile da riprogrammare'," disse Il dottor George Church, genetista di Harvard e cofondatore di Colossal, “ma imparare comunque a farlo aiuterà molti altri studi, soprattutto sulle specie in via di estinzione”.

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Quasi due decenni fa, il biologo giapponese Dr. Shinya Yamanaka ha rivoluzionato la biologia riportando le cellule mature allo stato simile alle cellule staminali.

Dimostrata per la prima volta sui topi, la tecnica vincitrice del Premio Nobel richiede solo quattro proteine, chiamate insieme fattori Yamanaka. Le cellule riprogrammate, spesso derivate da cellule della pelle, possono svilupparsi in una serie di tessuti con ulteriore guida chimica.

Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), come vengono chiamate, hanno trasformato la biologia. Sono fondamentali per il processo di costruzione degli organoidi cerebrali – palline di neuroni in miniatura che si attivano – e possono essere trasformati in cellule uovo o modelli di cellule uovo precoci. embrioni umani.

La tecnologia è ben consolidata per topi e esseri umani. Non è così per gli elefanti. “In passato, numerosi tentativi di generare iPSC di elefanti non sono stati fruttuosi”, ha affermato Hysolli.

La maggior parte delle cellule di elefante morivano se trattate con la ricetta standard. Altri si sono trasformati in cellule senescenti “zombi” – viventi ma incapaci di svolgere le loro consuete funzioni biologiche – o hanno subito pochi cambiamenti rispetto alla loro identità originale.

Ulteriori indagini hanno trovato il colpevole: una proteina chiamata TP53. Conosciuta per la sua capacità di combattere il cancro, la proteina è spesso soprannominata il custode genetico. Quando il gene per TP53 è attivato, la proteina spinge le cellule precancerose ad autodistruggersi senza danneggiare le cellule vicine.

Sfortunatamente, TP53 ostacola anche la riprogrammazione dell'iPSC. Alcuni dei fattori Yamanaka imitano le prime fasi della crescita del cancro che potrebbero causare l’autodistruzione delle cellule modificate. Gli elefanti hanno ben 29 copie del gene “protettore”. Insieme, potrebbero facilmente schiacciare le cellule con DNA mutato, comprese quelle a cui sono stati modificati i geni.

"Sapevamo che p53 sarebbe stato un grosso problema", Church detto , il New York Times.

Per aggirare il custode, il team ha ideato un cocktail chimico per inibire la produzione di TP53. Con una dose successiva di fattori di riprogrammazione, sono stati in grado di creare le prime iPSC di elefante dalle cellule della pelle.

Una serie di test ha dimostrato che le cellule trasformate apparivano e si comportavano come previsto. Avevano geni e marcatori proteici spesso riscontrati nelle cellule staminali. Quando è stato consentito loro di svilupparsi ulteriormente in un ammasso di cellule, hanno formato una struttura a tre strati fondamentale per lo sviluppo iniziale dell'embrione.

"Abbiamo davvero aspettato queste cose disperatamente", Church detto Natura. Il team ha pubblicato i risultati, che non sono ancora stati sottoposti a peer review, sul server di prestampa bioRxiv.

Lunga strada avanti

L'attuale strategia dell'azienda per riportare in vita il mammut si basa su tecnologie di clonazione, non su iPSC.

Ma le cellule sono preziose come proxy per le cellule uovo di elefante o anche per gli embrioni, consentendo agli scienziati di continuare il loro lavoro senza danneggiare gli animali in via di estinzione.

Potrebbero, ad esempio, trasformare le nuove cellule staminali in ovuli o spermatozoi, un’impresa finora riuscita ottenuto solo nei topi– per ulteriore editing genetico. Un'altra idea è trasformarli direttamente in strutture simili a embrioni dotati di geni mammut.

L'azienda sta anche valutando lo sviluppo uteri artificiali per aiutare a coltivare eventuali embrioni modificati e potenzialmente a portarli a termine. Nel 2017, un utero artificiale ha dato alla luce un agnello sano, e ora esistono gli uteri artificiali procedere verso la sperimentazione umana. Questi sistemi ridurrebbero la necessità di surrogati di elefanti ed eviterebbero di mettere a rischio i loro cicli riproduttivi naturali.

Poiché lo studio è una prestampa, i suoi risultati non sono stati ancora controllati da altri esperti del settore. Rimangono molte domande. Ad esempio, le cellule riprogrammate mantengono il loro status di cellule staminali? Possono essere trasformati in più tipi di tessuto su richiesta?

Far rivivere il mammut è l'obiettivo finale di Colossal. Ma il dottor Vincent Lynch dell’Università di Buffalo, che da tempo tenta di creare iPSC dagli elefanti, ritiene che i risultati potrebbero una portata più ampia.

Gli elefanti sono straordinariamente resistenti al cancro. Nessuno sa perché. Poiché le iPSC dello studio sono prive di TP53, un gene protettivo contro il cancro, potrebbero aiutare gli scienziati a identificare il codice genetico che consente agli elefanti di combattere i tumori e potenzialmente ispirare nuovi trattamenti anche per noi.

Successivamente, il team spera di ricreare i tratti dei mammut, come i capelli lunghi e i depositi di grasso, in modelli cellulari e animali realizzati con cellule di elefante modificate geneticamente. Se tutto andrà bene, utilizzeranno una tecnica simile a quella usata per clonare la pecora Dolly per far nascere i primi vitelli.

Se questi animali possano essere chiamati mammut è ancora oggetto di dibattito. Il loro genoma non corrisponderà esattamente a quello delle specie estinte. Inoltre, la biologia e il comportamento degli animali dipendono fortemente dalle interazioni con l'ambiente. Il nostro clima è cambiato radicalmente da quando i mammut si estinsero 4,000 anni fa. La tundra artica, la loro vecchia casa, si sta rapidamente sciogliendo. Riusciranno gli animali resuscitati ad adattarsi ad un ambiente per il quale non erano adatti a vagare?

Anche gli animali imparano gli uni dagli altri. Senza un mammut vivente che mostri a un vitello come essere un mammut nel suo habitat naturale, potrebbe adottare una serie di comportamenti completamente diversi.

Colossal ha un piano generale per affrontare queste difficili domande. Nel frattempo, il lavoro aiuterà il progetto ad avanzare senza mettere a rischio gli elefanti, secondo Chiesa.

“Questo è un passo epocale”, disse Ben Lamm, cofondatore e CEO di Colossal. “Ogni passo ci avvicina ai nostri obiettivi a lungo termine di riportare in vita questa specie iconica”.

Immagine di credito: Bioscienze colossali

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/03/12/colossal-creates-elephant-stem-cells-for-the-first-time-in-quest-to-revive-the-woolly-mammoth/