Una delle domande più antiche in biologia è come un essere vivente che inizia come una massa embrionale di cellule uniformi si trasformi nel tempo in un organismo con diversi tessuti, ognuno con il proprio modello e caratteristiche uniche. La risposta spiegherebbe come un leopardo ottiene le sue macchie, una zebra ottiene le sue strisce, gli alberi ottengono i loro rami e molti altri misteri dello sviluppo del modello in biologia. Per più di mezzo secolo, la spiegazione preferita è stata un modello elegante basato sulla segnalazione chimica proposta dal matematico Alan Turing, che ha avuto molti successi.
Ma un numero crescente di scienziati sospetta che la teoria di Turing sia solo una parte della storia. "Secondo me siamo stati ciechi su quanto ampiamente dovrebbe essere applicato semplicemente a causa della sua bellezza", ha detto Amy Shyer, un biologo dello sviluppo presso la Rockefeller University. A suo avviso, anche le forze fisiche di contrazione e compressione che agiscono sulle cellule mentre crescono e si dividono potrebbero svolgere un ruolo centrale.
E ora ne ha la prova. In un articolo pubblicato in Cella a maggio, Shyer, il suo co-autore senior e collega biologo dello sviluppo Alan Rodriguez ei loro colleghi hanno dimostrato che le forze meccaniche potrebbero indurre la pelle di pollo embrionale a creare follicoli per la crescita delle piume. Proprio come la tensione superficiale può trascinare l'acqua in perline sferiche su una superficie di vetro, così anche le tensioni fisiche all'interno di un embrione possono creare schemi che guidano la crescita e l'attività genica nei tessuti in via di sviluppo.
Man mano che un organismo cresce e si sviluppa, le cellule dei suoi tessuti si tirano e si spingono l'una sull'altra e sull'impalcatura proteica di supporto (matrice extracellulare) a cui sono strettamente legate. Alcuni ricercatori hanno sospettato che queste forze, insieme a cambiamenti nel pressione e rigidità delle cellule, potrebbe dirigere la formazione di schemi complicati. Finora, tuttavia, nessuno studio è stato in grado di separare l'effetto di queste forze fisiche dallo stufato chimico in cui cuociono a fuoco lento.
Estrarre un modello
Nel laboratorio di morfogenesi della Rockefeller University che guidano congiuntamente, Shyer e Rodrigues hanno rimosso la pelle da un embrione di pollo e hanno disintegrato il tessuto per separare le cellule. Quindi hanno messo una goccia della soluzione cellulare in una capsula di Petri e l'hanno lasciata crescere in coltura. Hanno osservato come le cellule della pelle si auto-organizzassero in un anello sul pavimento del piatto, come una versione 2-D della palla di cellule che normalmente diventa l'embrione. Pulsando e contraendosi, le cellule tiravano le fibre di collagene nella matrice extracellulare che si assemblavano attorno a se stesse. In 48 ore, le fibre hanno ruotato gradualmente, si sono raggruppate insieme e poi si sono allontanate a vicenda, formando grappoli di cellule che sarebbero diventati follicoli di piume.
"Questa era una configurazione sperimentale così pulita e semplice, in cui si poteva vedere un bellissimo modello uscire e controllarlo quantitativamente", ha detto Brian Camley, un biofisico della Johns Hopkins University che non è stato coinvolto nello studio.
Successivamente, regolando la velocità di contrazione cellulare e altre variabili, i ricercatori hanno dimostrato che la tensione fisica nella massa embrionale ha influenzato direttamente il pattern. "Penso che la sorpresa più grande sia stata il modo in cui le cellule hanno interagito con la matrice extracellulare in questo modo molto dinamico, al fine di creare questi schemi", ha detto Rodrigues. "Ci siamo resi conto che si tratta di una danza reciproca tra i due".
"Questo suggerisce che la contrattilità potrebbe essere sufficiente per guidare la formazione del modello", ha detto Camley. "Questo è un pezzo essenziale davvero nuovo."
La meccanica prima, i geni dopo?
Il matematico D'Arcy Wentworth Thompson ha proposto che le forze fisiche potrebbero dirigere lo sviluppo fino al 1917. Nel suo libro Sulla crescita e la forma, Thompson ha descritto come le forze di torsione governano la formazione di corno e denti, come emergono uova e altre strutture cave e persino le somiglianze tra meduse e gocce di liquido.
Ma le idee di Thompson furono in seguito eclissate dalla spiegazione di Turing, che si collegava più facilmente alla comprensione emergente dei geni. In un articolo del 1952, "The Chemical Basis of Morphogenesis", pubblicato due anni prima della sua morte, Turing suggerì che motivi come macchie, strisce e persino le forme scolpite delle ossa nello scheletro fossero il risultato di un gradiente vorticoso di sostanze chimiche chiamate morfogeni che interagivano tra loro poiché si diffondevano in modo non uniforme nelle cellule. Agendo come un modello molecolare, i morfogeni darebbero il via a programmi genetici che causano lo sviluppo di dita, file di denti o altre parti.
La teoria di Turing era amata dai biologi per la sua semplicità e presto divenne un principio fondamentale della biologia dello sviluppo. "C'è ancora una forte visione molecolare e genetica della maggior parte dei meccanismi della biologia", ha detto Rodrigues.
Ma in quella soluzione mancava qualcosa. Se i morfogeni chimici guidano lo sviluppo, ha detto Shyer, gli scienziati dovrebbero essere in grado di dimostrare che uno precede l'altro: prima vengono le sostanze chimiche, poi il modello.
Lei e Rodrigues non sono mai stati in grado di mostrarlo in laboratorio. Nel 2017, hanno preso piccole fette di pelle di embrione di pollo e hanno osservato da vicino il tessuto che si raggruppava in preparazione per formare un follicolo. Nel frattempo, hanno monitorato l'attivazione dei geni coinvolti nella formazione del follicolo. Quello che hanno scoperto è che l'espressione genica è avvenuta più o meno nello stesso periodo in cui le cellule si sono raggruppate, ma non prima.
"Invece di 'prima l'espressione genica, poi la meccanica dopo', era come se la meccanica stesse generando queste forme", ha detto Shyer. Successivamente, hanno dimostrato che anche la rimozione di alcune delle sostanze chimiche che regolano i geni non ha interrotto il processo. "Questo ha aperto una porta per dire, 'Ehi, qualcos'altro potrebbe essere successo qui'", ha detto.
La materia morbida attiva della biologia
Shyer e Rodrigues sperano che il loro lavoro e le future indagini aiuteranno a chiarire il ruolo della fisica e la sua interazione con sostanze chimiche e geni durante lo sviluppo.
"Ci stiamo rendendo conto che tutta l'espressione genica molecolare, la segnalazione e la produzione di forze nel movimento cellulare sono semplicemente accoppiate indissolubilmente l'una all'altra", ha affermato Edwin Munro, un biologo molecolare dell'Università di Chicago che non è stato coinvolto nello studio.
Munro pensa che il ruolo della matrice extracellulare sia più importante di quanto gli scienziati attualmente realizzino, sebbene il riconoscimento del suo ruolo più centrale nello sviluppo stia costruendo. Ricerche recenti hanno collegato le forze nella matrice extracellulare allo sviluppo delle uova di moscerino della frutta, per esempio.
Rodrigues fu d'accordo. "È come se le cellule e la matrice extracellulare stessero formando un materiale in sé e per sé", ha detto. Descrive questo accoppiamento di cellule contrattili e matrice extracellulare come "materia soffice attiva" e pensa che indichi un nuovo modo di pensare alla regolazione dello sviluppo embrionale che avviene attraverso le forze extracellulari. In un lavoro futuro, lui e Shyer sperano di chiarire maggiori dettagli sulle forze fisiche in sviluppo e di fonderli con la visione molecolare.
"Pensavamo che se avessimo studiato il genoma con sempre più profondità e rigore, tutto questo sarebbe stato chiaro", ha detto Shyer, ma "le risposte alle domande importanti potrebbero non essere a livello del genoma". Una volta sembrava che le decisioni sullo sviluppo fossero prese attraverso l'interazione dei geni e dei loro prodotti all'interno delle cellule, ma la verità emergente è che "il processo decisionale può avvenire al di fuori della cellula, attraverso le interazioni fisiche delle cellule tra loro".
