Come il cervello si protegge dalle minacce trasmesse dal sangue | Rivista Quanta

Abbastanza pinte di birra possono farti cadere dallo sgabello del bar o recitare ad alta voce i testi delle marmellate dei primi anni 2000 a perfetti sconosciuti, perché l'alcol può superare una delle difese più forti del corpo. Se sei mai stato ubriaco, ubriaco o assonnato a causa di farmaci per l'allergia, hai sperimentato cosa succede quando alcune molecole sconfiggono il sistema di difesa chiamato barriera emato-encefalica e penetrano nel cervello.

Incorporata nelle pareti delle centinaia di miglia di capillari che si snodano attraverso il cervello, la barriera impedisce alla maggior parte delle molecole nel sangue di raggiungere i neuroni sensibili. Proprio come il cranio protegge il cervello dalle minacce fisiche esterne, la barriera emato-encefalica lo protegge da quelle chimiche e patogene.

Sebbene sia una fantastica impresa evolutiva, la barriera è molto fastidiosa per gli sviluppatori di farmaci, che hanno trascorso decenni cercando di superarla in modo selettivo per fornire terapie al cervello. I ricercatori biomedici vogliono capire meglio la barriera perché i suoi fallimenti sembrano essere la chiave di alcune malattie e perché manipolare la barriera potrebbe aiutare a migliorare il trattamento di determinate condizioni.

"Abbiamo imparato molto nell'ultimo decennio", ha detto Elisabetta Rea, un biologo ricercatore presso l'Università di Washington Medicine Memory and Brain Wellness Center. Ma "stiamo sicuramente ancora affrontando sfide nel far passare substrati e terapie".

Protezione, ma non fortezza

Come il resto del corpo, il cervello ha bisogno di sangue circolante per fornire nutrienti essenziali e ossigeno e per portare via le scorie. Ma la chimica del sangue oscilla costantemente e il tessuto cerebrale è estremamente sensibile al suo ambiente chimico. I neuroni si affidano a precisi rilasci di ioni per comunicare: se gli ioni potessero fluire liberamente dal sangue, quella precisione andrebbe persa. Anche altri tipi di molecole biologicamente attive possono alterare i delicati neuroni, interferendo con pensieri, ricordi e comportamenti.

"È davvero lì per controllare l'ambiente per una corretta funzione cerebrale", ha detto Richard Danman, professore associato di farmacologia presso l'Università della California, San Diego.

Quindi la barriera emato-encefalica fornisce protezione, ma non è una struttura discreta come le mura intorno a una fortezza. Invece, il termine si riferisce alle proprietà uniche dei vasi sanguigni nel cervello e a quelle delle cellule cerebrali vicine che avvolgono strettamente quei vasi.

La maggior parte dei capillari del corpo sono "perdenti" a livello molecolare per consentire il libero flusso di nutrienti e altre sostanze. La loro permeabilità è cruciale per la funzione di organi come il rene e il fegato.

Ma i vasi sanguigni del cervello sono costruiti secondo uno standard più elevato e meno permeabile. Le cellule endoteliali che costituiscono le pareti dei capillari sono fissate saldamente insieme da strutture chiamate giunzioni strette. Sottili filamenti proteici paralleli uniscono le cellule come "fili attraverso i mattoni", ha detto Elisa Konofago, professore di ingegneria biomedica e radiologia alla Columbia University. Alcuni tipi di molecole possono passare, ma in piccole quantità. E sono per lo più molto piccoli e solubili in acqua.

Ma il cervello ha bisogno anche di molte altre molecole come il glucosio e l'insulina, che non possono infilarsi tra le giunzioni strette. La barriera è quindi anche fiancheggiata da pompe e recettori che, come buttafuori per un club d'élite, consentono l'ingresso solo di determinate molecole ed espellono rapidamente la maggior parte degli intrusi. Al di là della stessa parete capillare ci sono strati di cellule di supporto inclusi periciti e astrociti, che aiutano anche a mantenere la barriera e regolarne la permeabilità.

Tuttavia, nonostante tutti questi livelli di protezione, alcune sostanze indesiderate arrivano al cervello in modo affidabile. L'etanolo, l'ingrediente principale delle bevande alcoliche, può semplicemente diffondersi attraverso le membrane cellulari. Alcune molecole assomigliano troppo a quelle necessarie per essere tenute fuori. Se ti sei mai chiesto perché gli antistaminici da banco per le allergie ti fanno venire sonno, è perché scivolano attraverso la barriera e arrivano ai tuoi neuroni. (Gli antistaminici più recenti e non sonnolenti non penetrano nella barriera e agiscono solo sulle cellule immunitarie nel sangue.)

La barriera emato-encefalica è "lì per fornire ciò di cui il cervello ha bisogno", ha detto Daneman. Ma non tutte le parti del cervello hanno bisogno delle stesse molecole, quindi la barriera non è la stessa ovunque. La barriera nel bulbo olfattivo, ad esempio, agisce in modo diverso e ha una composizione proteica diversa rispetto alla barriera nell'ippocampo, ha detto Rhea.

In effetti, alcune parti del cervello non hanno affatto una barriera emato-encefalica tradizionale. Nel plesso coroideo, un tessuto nelle grandi cavità del cervello che produce liquido cerebrospinale (CSF), le pareti dei vasi sanguigni sono molto più permeabili. Devono essere perché la barriera "sangue-CSF" del plesso coroideo ha bisogno di secernere mezzo litro di CSF nel cervello ogni giorno, e quel tipo di produzione richiede grandi quantità di acqua, ioni e sostanze nutritive dal sangue.

Anche se questa funzione protettiva non è perfetta, è così universalmente utile che ogni organismo con un sistema nervoso complesso ha qualcosa che assomiglia a una barriera emato-encefalica, ha detto Daneman.

Anche le mosche e altri insetti, che non hanno vasi sanguigni, ne hanno uno. Il loro equivalente di sangue scorre semplicemente attraverso gli organi all'interno del loro esoscheletro, ma il loro equivalente di un cervello è rivestito di cellule gliali protettive.

Uno "strato di ozono"

Quando la barriera si rompe, porta un'ondata di problemi al cervello. La barriera emato-encefalica "è come lo strato di ozono per la Terra", ha detto Berislav Zlokovic, presidente del dipartimento di fisiologia e neuroscienze presso la Keck School of Medicine della University of Southern California. Proprio come l'apertura di un buco in quel sottile strato atmosferico ha causato l'inondazione di radiazioni dannose sul pianeta, l'apertura della barriera emato-encefalica può causare l'inondazione di molecole dannose nel cervello.

Molti gruppi stanno esaminando come cambia la barriera durante la malattia o l'infortunio. Ad esempio, una rottura della barriera emato-encefalica è un segno distintivo della malattia di Alzheimer. Un recente studio sulla rivista Nature Neuroscience mappato modifiche significative all'espressione genica all'interno delle cellule della barriera emato-encefalica nel cervello dei malati di Alzheimer. Nella sclerosi multipla, la barriera emato-encefalica si rompe, portando a un trabocco di cellule del sistema immunitario nel cervello che poi attaccano l'isolamento protettivo attorno ai neuroni. Le lesioni cerebrali traumatiche e gli ictus possono anche aprire la barriera e causare danni potenzialmente irreversibili.

Tuttavia, l'apertura o la chiusura selettiva della barriera emato-encefalica potrebbe essere utile. Molti farmaci potenzialmente utili non riescono a superare la barriera. Ciò è in parte dovuto al fatto che molti dei progressi nello studio della barriera emato-encefalica sono stati ostacolati da limitazioni tecniche, molte delle quali sono state poi superate con le nuove tecnologie, ha affermato Maria Lehtinen, presidente della ricerca in patologia pediatrica presso il Boston Children's Hospital. "Penso che questo sia un momento davvero emozionante per il campo".

Negli ultimi anni, molti gruppi si sono concentrati su un approccio "cavallo di Troia" in cui le droghe si insinuano nel cervello trattenendo molecole che possono attraversare naturalmente la barriera. Un altro lavoro ha esaminato l'uso di ultrasuoni mirati per aprire parti della barriera e fornire farmaci per curare il morbo di Parkinson e altri disturbi. In un recente studio in Anticipi Scienza, ad esempio, i ricercatori hanno introdotto con successo proteine ​​fluorescenti nel cervello dei macachi aprendo la barriera emato-encefalica con gli ultrasuoni. Ora stanno lavorando per adattare questo approccio alla somministrazione di farmaci per la terapia genica che potrebbero combattere il morbo di Parkinson.

Laddove una volta la barriera emato-encefalica era considerata un muro statico e immutabile, gli scienziati ora la considerano dinamica e "viva", ha affermato Lehtinen. Probabilmente "cresce e si sviluppa in modi diversi in diverse parti del sistema nervoso". Si apre temporaneamente in modo naturale quando siamo nel sonno REM profondo o quando ci esercitiamo. Cambia con l'esposizione a ormoni e droghe, chiudendo vecchie vie di ingresso o aprendone di nuove. Quando alcune molecole si legano alla barriera, le sue cellule a volte possono segnalare al cervello come agire senza mai far passare la molecola, ha detto Rhea.

Quindi, piuttosto che un bastione di pietra attorno a una fortezza medievale, la barriera emato-encefalica è come un muro magico in cui le porte appaiono e scompaiono e le finestre diventano sempre più piccole. Alcune parti si sgretolano, altre vengono ricostruite e la situazione è in continua evoluzione.

La barriera emato-encefalica non è "mai statica", ha detto Rhea. “Non è mai solo questo muro che deve essere superato.”

Nota del redattore: Maria Lehtinen è un'investigatrice della Simons Foundation's Autism Research Initiative (SFARI) e Richard Daneman ha precedentemente ricevuto finanziamenti dalla Simons Foundation. Anche la Fondazione Simons finanzia Quanta come rivista editorialmente indipendente. Le decisioni di finanziamento non hanno alcuna influenza sulla nostra copertura.