Il fotointerruttore molecolare potrebbe aiutare a creare farmaci antitumorali migliori

Grazie alle misurazioni effettuate presso il laser svizzero a elettroni liberi a raggi X (SwissFEL) e la sorgente luminosa svizzera (SLS), i ricercatori del Paul Scherrer Institute (PSI) sono riusciti a produrre i primi video che mostrano come un farmaco fotofarmacologico si lega e si libera dal suo bersaglio proteico. Questi film potrebbero aiutare a far progredire la nostra comprensione del legame ligando-proteina, conoscenza che sarà importante per progettare terapie più efficienti.

La fotofarmacologia è un nuovo campo della medicina che prevede l'uso di farmaci sensibili alla luce per curare malattie come il cancro. Le molecole del farmaco contengono "fotointerruttori" molecolari che vengono attivati ​​da impulsi luminosi una volta che hanno raggiunto la regione bersaglio nel corpo, ad esempio un tumore. Il farmaco viene quindi disattivato utilizzando un altro impulso di luce. La tecnica potrebbe aiutare a limitare i potenziali effetti collaterali dei farmaci convenzionali e potrebbe anche aiutare a mitigare lo sviluppo della resistenza ai farmaci.

Nel nuovo lavoro, i ricercatori guidati da Massimiliano Wranik ed Jörg Standfuss ha studiato la combretastatina A-4 (CA4), una molecola molto promettente come trattamento antitumorale. Il CA4 si lega alla proteina tubulina, una proteina cruciale nel corpo che è importante per la divisione cellulare, e rallenta la crescita dei tumori.

Il team ha utilizzato una molecola CA4 resa fotosensibile mediante l'aggiunta di un ponte azobenzene costituito da due atomi di azoto. "Nella sua forma piegata, questa molecola si lega perfettamente alla tasca di legame del ligando nella tubulina, ma si allunga quando viene illuminata dalla luce allontanandola dal suo bersaglio", spiega Standfuss.

La tubulina si adatta alla forma mutevole della molecola CA4

Per comprendere meglio questo processo, che avviene su scale temporali di millisecondi ea livello atomico, Wranik e Standfuss hanno utilizzato una tecnica chiamata cristallografia seriale risolta nel tempo al sincrotrone SLS e SwissFEL.

I ricercatori hanno osservato come il CA4 è stato rilasciato dalla tubulina e i successivi cambiamenti conformazionali che si sono verificati nella proteina. Hanno ottenuto nove istantanee da 1 ns a 100 ms dopo che il CA4 era stato disattivato. Hanno quindi combinato queste istantanee per produrre un video che ha rivelato che un'isomerizzazione cis-trans del legame azobenzene modifica l'affinità di CA4 per la tubulina in modo che si sleghi dalla proteina. La tubulina, a sua volta, si adatta al cambiamento nell'affinità del CA4 “facendo collassare” la sua tasca legante poco prima del rilascio del ligando, prima di riformarsi nuovamente.

"Il legame e lo scioglimento dei ligandi è un processo fondamentale, fondamentale per la maggior parte delle proteine ​​del nostro corpo", afferma Standfuss. “Siamo stati in grado di osservare direttamente il processo in un bersaglio di farmaci antitumorali. Oltre all'intuizione fondamentale, speriamo che una migliore risoluzione dell'interazione dinamica tra le proteine ​​e i loro ligandi ci fornisca una nuova dimensione temporale per migliorare la progettazione di farmaci basati sulla struttura».

I fotointerruttori attivano selettivamente i singoli neuroni

Nel presente studio, dettagliato in Nature Communications, i ricercatori del PSI si sono concentrati sulla reazione che si verifica su scale temporali da nanosecondo a millisecondo. Tuttavia, hanno anche raccolto dati riguardanti la parte fotochimica della reazione da femtosecondi a picosecondi. Ora stanno completando l'analisi di questi risultati e sperano di pubblicare presto un nuovo articolo su questo lavoro.

"In definitiva, vogliamo produrre un film molecolare che copra la reazione completa di come un farmaco fotofarmacologico cambia la sua forma in 15 ordini di grandezza nel tempo", dice Standfuss Mondo della fisica. "Un tale lasso di tempo ci consentirebbe di ottenere i dati strutturali dinamici più lunghi per qualsiasi interazione farmaco-proteina fino ad oggi".

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• Fonte: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/