L'immunoterapia – sfruttando il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro – ha il potenziale per rivoluzionare la cura del cancro. Ma mentre i tumori del sangue come la leucemia e il linfoma rispondono bene all'immunoterapia antitumorale, i tumori solidi mostrano una risposta limitata.
Una possibile ragione di questa disparità è la varia espressione delle proteine di superficie nei diversi tipi di cancro. Ad esempio, la proteina legata alla membrana SLAMF7 - che attiva il sistema immunitario e induce la fagocitosi (ingestione) delle cellule tumorali da parte delle cellule immunitarie - è espressa dalle cellule tumorali del sangue, ma non dai tumori solidi.
Con l'obiettivo di rendere le cellule tumorali solide più ricettive all'immunoterapia, i ricercatori di L'Università del Texas MD Anderson Cancer Center hanno sviluppato una piattaforma nanotecnologica che innesca la loro espressione di SLAMF7. Descritto in Natura Nanotecnologia, la piattaforma si basa su nanoparticelle bispecifiche che trasformano il tumore (BiTN) che comprendono un nucleo polimerico coniugato con ligandi mirati al tumore e SLAMF7.
«Con questa nuova piattaforma, ora disponiamo di una strategia per convertire un tumore solido, almeno dal punto di vista immunologico, in modo che assomigli a un tumore ematologico, che spesso ha un tasso di risposta molto più elevato ai trattamenti immunoterapici», afferma WenJiang, che ha co-condotto lo studio insieme a Betty Kim. «Se siamo in grado di tradurre e convalidare questo approccio in clinica, potrebbe consentirci di avvicinarci al massimo livello di attività dei farmaci immunoterapici con tumori che tradizionalmente non hanno risposto bene».
In vitro ed in vivo valutazione
I ricercatori hanno prima studiato la piattaforma in vitro, utilizzando cellule di cancro al seno HER2-positive. Hanno creato BiTN specifici per questa applicazione coniugando le nanoparticelle con anticorpi anti-HER2 per legarsi alle cellule tumorali e SLAMF7 per attivare una risposta immunitaria. Il risultante nanoconiugato - BiTNHER – hanno preso di mira selettivamente le cellule di carcinoma mammario HER2-positivo e le hanno etichettate con SLAMF7.
Il team ha confermato che il BiTNHERcellule cancerose marcate hanno provocato un livello più elevato di fagocitosi rispetto alle nanoparticelle non coniugate. BiTNHER ha anche sensibilizzato le cellule del cancro al seno al trattamento con un anticorpo anti-CD47, che blocca il segnale "non mangiarmi" dalle cellule tumorali, elevando ulteriormente l'attività fagocitaria.
Successivamente, il team ha valutato BiTNHER nei topi con tumori del cancro al seno delle cellule TUBO, che esprimono la versione del roditore di HER2, o delle cellule 4T1 prive di questo recettore. Trattamento con BiTNHER inoltre l'anti-CD47 ha ridotto significativamente il carico tumorale e prolungato la sopravvivenza dei topi con tumori TUBO; l'effetto antitumorale non è stato osservato nei tumori 4T1.
I ricercatori osservano che il trattamento combinato ha portato a una significativa inibizione del tumore rispetto ai soli BiTN o anti-CD47. Uno studio sulla tossicità a lungo termine non ha rilevato differenze significative nella conta ematica tra topi non trattati e trattati.
Per dimostrare la versatilità della piattaforma BiTN, i ricercatori hanno personalizzato le nanoparticelle per colpire un altro recettore tumorale, il recettore del folato espresso dal carcinoma mammario triplo negativo. Hanno creato BiTNFo sostituendo l'anticorpo anti-HER2 con il folato. BiTNFo cellule tumorali mirate e trasformate in cellule che esprimono SLAMF7. Come previsto, incubazione di cellule 4T1 con BiTNFo e l'anti-CD47 ha portato a una fagocitosi maggiore di quella osservata per le cellule TUBO.
"Poiché si tratta di costrutti ingegnerizzati, questo può essere utilizzato come approccio plug-and-play per incorporare diversi agenti mirati al tumore o molecole immunitarie sulla superficie della nanoparticella", afferma Kim in un comunicato stampa.
I ricercatori hanno anche testato BiTNFo in un modello murino di metastasi spontanee 4T1, trattando i tumori primari con BiTNFo e anti-CD47 prima della resezione chirurgica. Questa combinazione ha inibito la recidiva locale della malattia, ma non ha ridotto le metastasi a distanza né ha prolungato la sopravvivenza globale. L'aggiunta di anti-PD1 al trattamento, tuttavia, ha portato a una prolungata inibizione delle metastasi, con due topi su sette che hanno mostrato una sopravvivenza libera da tumore a lungo termine.
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Infine, per migliorare ulteriormente la rilevanza traslazionale di questo modello, il team ha studiato un regime di trattamento post-chirurgico. Qui, i tumori nei topi sono stati asportati il giorno 12 senza alcun pretrattamento, quindi dal giorno 15 gli animali sono stati trattati con la tripla combinazione di BiTNFo, anti-CD47 e anti-PD1. Questo trattamento postoperatorio ha inibito le metastasi e la sopravvivenza prolungata, indicando che anche senza trattamento intratumorale, i BiTN possono aiutare a eliminare le cellule tumorali residue e ridurre la malattia sistemica.
Successivamente, i ricercatori si stanno concentrando sulla traduzione di questa nuova tecnologia nella clinica. «Per facilitare la traduzione clinica, stiamo esplorando una strategia basata sulle proteine in cui svilupperemo una proteina bispecifica che può agire in modo simile al BiTN», dice Jiang. Mondo della fisica. "Ciò richiederà un po' di ingegneria proteica/anticorpale, ma sarà probabilmente più facile soddisfare le approvazioni normative".
