Il materiale genetico all'interno dei virus non può sopravvivere a lungo senza un rivestimento protettivo di proteine. Tuttavia, il processo mediante il quale queste proteine si assemblano per incapsulare (e quindi proteggere) il genoma virale non è ben compreso, specialmente per i coronavirus, che hanno genomi di RNA molto grandi. Una coppia di ricercatori dell'Università della California a Riverside, negli Stati Uniti, e il Songshan Lake Materials Laboratory in Cina hanno ora identificato le interazioni in gioco durante l'assemblaggio di SARS-CoV-2, il coronavirus che causa COVID-19, e hanno esplorato come queste interazioni portare il genoma ad essere impacchettato in un nuovo virione. Il lavoro potrebbe aiutare la progettazione e lo sviluppo di farmaci per combattere questo e altri coronavirus.
SARS-CoV-2 contiene quattro proteine strutturali: busta (E); membrana (M); nucleocapside (N); e punta (S). Le proteine M, E e S sono vitali per l'assemblaggio e la formazione dello strato più esterno del virus, o involucro, che aiuta il virus a entrare nelle cellule ospiti oltre a proteggerlo dai danni.
Complesso ribonucleoproteico compatto
Nel nuovo lavoro, fisico UC-Riverside Roja Zandi e il suo ex studente laureato Siyu Li (che ora è un postdoc presso il lago Songhan) ha utilizzato strumenti computazionali noti come modelli a grana grossa per simulare il modo in cui SARS-CoV-2 si forma da queste parti costituenti. Questi modelli imitano i componenti virali su larga scala e forniscono preziose informazioni sui processi di assemblaggio del virus.
Utilizzando questi modelli, la coppia ha calcolato che le proteine N condensano l'RNA virale per formare un cosiddetto complesso ribonucleoproteico compatto, che è un insieme di molecole costituite sia da proteine che da RNA. Questo assemblaggio interagisce quindi con le proteine M incorporate nella membrana lipidica. Infine, ha luogo un processo noto come "germogliamento" del complesso ribonucleoproteico, che completa la formazione virale.
L'interazione tra le proteine N è molto importante
I ricercatori hanno basato la forma della proteina N nel loro modello su una struttura ben nota descritta in letteratura. "L'RNA è un polimero caricato negativamente e ci sono molte cariche positive nelle proteine N", spiega Zandi. "L'interazione tra le cariche positive sulle proteine N e le cariche negative sull'RNA provoca la condensazione dell'RNA".
Zandi racconta Mondo della fisica che le interazioni tra le proteine N si sono rivelate molto importanti nella condensazione dell'RNA. "Non sapevamo di questo effetto prima di eseguire le nostre simulazioni", aggiunge.
La coppia ha anche modellato le proteine M in base alla loro struttura e funzione, come descritto in letteratura. Hanno progettato queste proteine in modo tale che interagiscano con le proteine N e pieghino anche la membrana. «Il modello a grana grossa ci ha permesso di comprendere i meccanismi dell'oligomerizzazione delle proteine, la condensazione dell'RNA da parte delle proteine strutturali e le interazioni membrana-proteina, prevedendo i fattori che controllano l'assemblaggio del virus», spiega Li.
La microscopia a super risoluzione rivela macchinari che replicano il coronavirus
In passato, Zandi osserva che la comprensione dei fattori che contribuiscono all'assemblaggio del virus ha spesso portato a nuove strategie terapeutiche. A suo avviso, i risultati di questa ricerca, che è dettagliata nella rivista I virus, potrebbe allo stesso modo contribuire a fornire i mezzi per combattere la SARS-CoV-2. "Il meccanismo di assemblaggio che abbiamo scoperto potrebbe informare la progettazione e lo sviluppo di piccole molecole che prendono di mira le proteine della struttura virale, modificando le loro funzioni per interrompere la fedeltà del processo di assemblaggio", afferma.
A lungo termine, Zandi pensa che il nuovo lavoro potrebbe persino diventare un punto di riferimento per esperimenti e simulazioni microscopiche di tutti gli atomi. "Attualmente stiamo collaborando con gruppi sperimentali e computazionali per la fase successiva delle nostre indagini", rivela. “In definitiva, miriamo a collegare la ricerca multiscala per promuovere il continuo sviluppo di farmaci antivirali per arrestare i coronavirus nella loro fase di assemblaggio”.
