Passa alla pillola che imita l'esercizio

I ricercatori giapponesi hanno fatto progressi su una pillola per esercizi. La pillola per esercizi è un farmaco che imita l'effetto dell'esercizio su muscoli e ossa. Vogliono fornire questo per le persone che sono costrette a letto o altrimenti incapaci di esercitare.

LAMZ aumenta i muscoli e le ossa imitando la segnalazione del calcio per indurre PGC-1α. Schema della funzione LAMZ nell'aumento del muscolo e dell'osso. L'esercizio aumenta la concentrazione di calcio nelle cellule muscolari e ossee, inducendo la segnalazione del calcio. Sotto questa segnalazione, PGC-1α e Mef2c vengono attivati ​​e guidano reciprocamente la loro espressione. Vengono indotti anche geni mitocondriogenici, miogenici e osteogeni, che insieme aumentano il muscolo e l'osso. Pertanto, LAMZ facilita la via di segnalazione del calcio e ripristina la forma fisica dell'apparato locomotore.

Hanno creato un nuovo sistema di screening dei farmaci in tre parti e hanno scoperto un farmaco locomimetico, LAMZ. LAMZ migliora la miogenesi e l'osteoblastogenesi attraverso la stimolazione della segnalazione del calcio-PGC-1α. Può essere somministrato per vie multiple e migliora sia la massa muscolare che quella ossea, con conseguente aumento della capacità di locomozione. Pertanto, LAMZ ha un potenziale come farmaco terapeutico per i pazienti con difficoltà motorie, come quelli con sarcopenia e osteoporosi.

I farmaci sono più sicuri dell'esercizio, ma non ci sono farmaci che rinforzano sia i muscoli che le ossa se somministrati da soli. I farmaci multipli aumentano il rischio di eventi avversi; quindi, vi è la necessità di singoli farmaci mirati a entrambi i tessuti. A tal fine, abbiamo stabilito un nuovo sistema sequenziale di screening dei farmaci e identificato un derivato dell'amminoindazolo, il locamidazole (LAMZ), che promuove sia la miogenesi che l'osteoblastogenesi mentre sopprime l'osteoclastogenesi. La somministrazione di questo farmaco ha migliorato la funzione locomotoria, con muscoli e ossa significativamente rafforzati. Meccanicamente, LAMZ ha indotto Mef2c e PGC-1α in modo dipendente dalla segnalazione del calcio. Poiché questa segnalazione viene attivata durante l'esercizio fisico, LAMZ imita l'esercizio fisico. Pertanto, LAMZ è un promettente farmaco terapeutico per le malattie dell'apparato locomotore, tra cui la sarcopenia e l'osteoporosi.

Il rinforzo del muscolo e dell'osso durante l'esercizio coincide con cambiamenti anabolici sia nel muscolo che nell'osso (p. es., aumento della proliferazione e/o differenziazione di miociti e osteoblasti e diminuzione di questi negli osteoclasti). Alla ricerca di farmaci che possano sostituire l'esercizio fisico, abbiamo istituito un sistema sequenziale di screening dei farmaci, in cui è stata quantificata la differenziazione di tre lignaggi di cellule muscolari e ossee (miociti, osteoblasti e osteoclasti). In primo luogo, abbiamo sviluppato un nuovo metodo per quantificare la proliferazione e la differenziazione dei miociti. Tra i 296 composti in una libreria chimica, otto sono stati trovati per migliorare la proliferazione e/o la differenziazione delle cellule C2C12, una linea cellulare di miociti. Il composto 17b, un derivato dell'amminoindazolo che ha mostrato la più forte promozione della formazione di miotubi, ha migliorato l'espressione della catena pesante della miosina. Questo composto ha aumentato l'espressione di Myod1, Myog, Klf5 e Mef2c, fattori di trascrizione noti per essere indotti durante la miogenesi e per aumentare la differenziazione

LAMZ migliora la fragilità di muscoli e ossa
Per determinare se LAMZ ha efficacia come nuovo farmaco terapeutico per la locomozione alterata, abbiamo somministrato per via orale il farmaco a topi modello con sospensione della coda, un modello di disuso associato allo scarico, in cui sia il muscolo che l'osso dell'arto posteriore diventano fragili.27 Somministrazione orale di LAMZ ha sovraregolato significativamente l'espressione di Ppargc1a nei muscoli e nelle ossa. Nei topi trattati con questo farmaco durante la sospensione della coda, si è verificato un aumento della larghezza delle fibre muscolari. L'analisi micro-TC ha rivelato che il trattamento con LAMZ ha aumentato la massa ossea. In questi topi è stato osservato un aumento significativo degli osteoblasti e della superficie degli osteoidi. Non vi era alcuna differenza significativa nel tasso di formazione ossea, a causa dell'aumento della formazione ossea dovuto alla sospensione della coda stessa. Il riassorbimento osseo osteoclastico è stato ridotto dal trattamento LAMZ in questi topi. La riduzione del muscolo e dell'osso indotta dal modello di disuso è stata mitigata dal trattamento LAMZ