Gli scienziati hanno utilizzato la terapia di ringiovanimento cellulare per riavvolgere l'invecchiamento nei topi

All’età di circa 70 anni, i topi sembravano anziani e insignificanti. Eppure nascosto sotto c’era un giovane orologio cellulare, riportato indietro nel tempo sulla base di una strategia vincitrice del premio Nobel. È anche l’ultima scommessa per trovare la fonte della giovinezza, sostenuta da importanti startup anti-età nella Silicon Valley.

Al centro c’è la riprogrammazione cellulare parziale. La tecnica, una sorta di terapia genica, costringe le cellule a produrre quattro proteine, collettivamente chiamate fattori Yamanaka. Come gomme da cancellare, i fattori cancellano la storia genetica di una cellula, riportando le cellule adulte – ad esempio, le cellule della pelle – a un’identità simile alle cellule staminali, restituendo loro il superpotere di trasformarsi in quasi ogni tipo di cellula.

Il processo non è tutto o niente. Per inciso, gli scienziati hanno recentemente scoperto che possono utilizzare questi fattori per riavvolgere il nastro della storia genetica di una cellula invece di distruggerlo del tutto. E se si fermano al punto giusto, la cellula perde drasticamente la sua età, diventando più giovane ma conservando la sua identità. I risultati ha suscitato un’ondata di interesse nel trasferire la terapia agli esseri umani, con Calico Life Sciences, una società sorella di Google, e Altos Labs, sostenuta da Jeff Bezos, in corsa.

Ma i fattori Yamanaka hanno un lato oscuro. Troppo, e il corpo sviluppa tumori da incubo chiamati teratomi, un agglomerato di tessuti che spesso include denti, ossa e muscoli parzialmente sviluppati. Anche come indurre una riprogrammazione parziale senza riportare le cellule alle cellule staminali rimane enigmatico.

A nuovo studio, guidato dal Dr. Juan Carlos Izpisua presso il Salk Institute e Laboratori Altos, sta decifrando il codice. Testando tre diversi programmi terapeutici nei topi, a partire dalla mezza età o dalla tarda età, il team ha scoperto che brevi esplosioni di fattori Yamanaka ringiovanivano sia la pelle che i reni nei topi sottoposti a trattamenti a lungo termine. Il loro profilo di espressione genetica somigliava a quello di topi molto più giovani, con segni di un metabolismo giovanile.

La vittoria più grande è stata che la terapia non ha lasciato tracce di teratomi o altri problemi di salute. "Ciò che volevamo realmente stabilire era che l'utilizzo di questo approccio per un periodo di tempo più lungo è sicuro", disse autore dello studio, il dottor Pradeep Reddy.

Rinfrescare le cellule negli esseri umani che invecchiano sarà molto più complicato, dati i pericoli di gravi effetti collaterali. Gli scienziati stanno lavorando su alternative alla terapia genica per i fattori Yamanaka. In caso di successo, la ricerca potrebbe lanciare trattamenti radicalmente nuovi per rallentare o invertire le malattie che compaiono con l’età, come l’osteoporosi, il diabete e la demenza.

“Il nostro obiettivo finale è trovare nuove forme per aiutare tutti a rallentare o addirittura invertire i processi che portano alle malattie”, disse Izpisua a El País. “Sono convinto che entro due decenni avremo strumenti che non solo trattano i sintomi, ma possono anche prevedere, prevenire e curare le malattie e l’invecchiamento attraverso il ringiovanimento cellulare”.

Tic-tac fa l'orologio epigenetico

Come si riconosce l'età di una cellula?

Una risposta sta nell’orologio epigenetico. Se i nostri geni sono frasi, l’epigenetica è “marcatori” chimici che, come le note di editing, dicono a un gene quando attivarsi o disattivarsi. È così che le nostre cellule, ad esempio i neuroni e le cellule della pelle, hanno lo stesso DNA ma appaiono e funzionano in modo completamente diverso.

Queste note non sono casuali. Con l’avanzare dell’età, alcune lettere del DNA sono più suscettibili alle modifiche. Una “penna” particolarmente potente è la metilazione, che aggiunge un gruppo chimico su parti selezionate del DNA e di fatto disattiva un gene. Questi modelli sono fortemente correlati all’età cronologica (il numero di anni vissuti), tanto da essere ampiamente utilizzati come biomarcatore dell’invecchiamento. In un certo senso, questi marcatori chimici rappresentano la storia della vita di una cellula.

Inserisci i fattori Yamanaka. Il brodo di proteine ​​che regolano l'espressione del DNA – Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc – prende il nome dal dottor Shinya Yamanaka. Descritti per la prima volta nel 2006, i fattori cancellano il panorama epigenetico di una cellula – compresi i modelli di metilazione – e trasformano le cellule coltivate nuovamente in uno stato embrionale. Lo studio, vincitore del Premio Nobel, ha inaugurato l’era delle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), gli ingredienti per mini-cervelli, embrioni prodotti in laboratorioe organi biostampati.

La ricerca sulla longevità ha un lungo crossover storico con il campo delle cellule staminali e i fattori Yamanaka hanno presto attirato l’attenzione degli scienziati. Ma hanno posto una domanda separata: cosa accadrebbe se dessimo ai tessuti invecchiati solo un pizzico della pozione ringiovanente?

La risposta: un tuffo nella fontana della giovinezza. Nel 2016, la squadra di Izpisua Belmonte mostrato che brevi esplosioni di fattori hanno contrastato i segni dell’invecchiamento e hanno aumentato la durata della vita in un modello murino genetico per un rapido invecchiamento. In modo allettante, il trattamento ha anche rigenerato i muscoli e il metabolismo nei topi di 12 mesi, che sono equivalenti agli esseri umani di mezza età. Il lavoro successivo ha anche scoperto che i fattori hanno migliorato la funzione del cuore, del nervo ottico e del cervello, guadagnando un ampio interesse.

"Stiamo investendo in quest'area [perché] è uno dei pochi interventi di cui siamo a conoscenza in grado di ripristinare la funzione giovanile in un insieme diversificato di tipi di cellule", disse Il dottor Jacob Kimmel a Calico a Biotecnologie naturali.

Una ricetta per i giovani

Per costruire un regime di riprogrammazione parziale, il team ha posto alcune domande. Quando dovremmo iniziare il trattamento? Per quanto tempo dovrebbe durare?

Hanno lavorato con tre diversi gruppi di topi. Uno studio è stato breve, iniziando il trattamento a 25 mesi – l’equivalente di circa 80 anni nell’età umana – per appena un mese. Gli altri due hanno preso la strada più lunga. Un gruppo ha iniziato intorno alla mezza età e l’ultimo a circa 35 anni umani. Entrambi hanno ricevuto trattamenti fino a 22 mesi, ovvero circa 70 anni negli esseri umani. I topi erano tutti geneticamente modificati in modo che i fattori Yamanaka potessero essere attivati ​​aggiungendo una sostanza chimica all'acqua potabile per due giorni alla settimana.

Le buone notizie? Nessuno dei topi mostrava segni di teratomi. Anche il profilo sanguigno dei topi era normale e mostravano comportamenti di stress e ansia simili a quelli dei coetanei non trattati.

La brutta notizia? Il trattamento a breve termine con i fattori non ha fatto molto. I loro orologi epigenetici sono rimasti bloccati nella “modalità invecchiamento”, senza miglioramenti visibili nelle funzioni corporee. Il motivo del fallimento non era chiaro. Le esplosioni a breve termine potrebbero non essere sufficienti per ringiovanire le cellule, oppure i genomi dei topi anziani potrebbero rimanere bloccati in uno stato “congelato” durante l’invecchiamento, rendendo la riprogrammazione inefficace.

I topi a lungo raggio hanno avuto più fortuna. I loro orologi epigenetici sono stati valutati per diversi organi: fegato, reni, pelle, muscoli, milza e polmoni. La pelle ha avuto la migliore risposta al trattamento, con l’inversione dell’età epigenetica. In un test di guarigione delle ferite, il trattamento ha rafforzato la capacità dei topi di guarire la pelle senza lasciare cicatrici, cosa che normalmente diventa un problema in età avanzata. Analizzando geneticamente i tessuti, il team ha scoperto geni sovraregolati coinvolti nella lotta allo stress ossidativo – un processo cellulare che danneggia i tessuti e aumenta con l’età – e un ulteriore potenziamento dei geni per smorzare l’infiammazione e la senescenza.

Delineando il metabolismo dei topi, il trattamento ha impedito ai roditori anziani di raggiungere livelli pericolosi di lipidi grassi nel sangue – un indicatore comune di salute durante l’invecchiamento – e un profilo metabolico migliore. Il lavoro futuro deve capire se questi “riflettono un metabolismo sano”, ha scritto Arianna Markel e il dottor George Q. Daley del Boston Children’s Hospital e dell’Università di Harvard, che non erano coinvolti nello studio. Ad esempio, i cambiamenti nell’espressione genetica potrebbero essere in grado di combattere un vortice di disordini metabolici che normalmente si verificano con l’età e combattere il diabete, il colesterolo alto o altre malattie metaboliche legate all’età.

Dove ci lascia questo?

Lo studio, per la prima volta, ha dimostrato che è possibile riavvolgere l’orologio epigenetico nei topi che invecchiano normalmente con impulsi di fattori Yamanaka senza il rischio di cancro. Ma lascia molte domande.

In cima alla lista c'è il motivo per cui non tutti i tessuti sono stati ringiovaniti. Il fegato, i muscoli, la milza e il tessuto polmonare hanno mantenuto la loro programmazione epigenetica invecchiata. Sebbene sia possibile che tessuti diversi possano aver bisogno di regimi di trattamento personalizzati per combattere l’invecchiamento, è anche possibile che ciascuno possa avere un misterioso “punto di non ritorno”, dopo il quale un tessuto non risponde più alla riprogrammazione cellulare.

A Markel e Daley, che hanno co-scritto un pezzo d'opinione, lo studio inoltre non ha riportato la crème de la crème della ricerca sull’invecchiamento: i topi vivevano più a lungo?

Un altro problema è la terapia genica a lungo termine e altamente complessa. Se utilizzato negli esseri umani, aggiunge un livello di complessità data la nostra durata di vita molto più lunga. Diversi laboratori, incluso quello di Daley, stanno sperimentando singoli fattori con poteri riparativi, annullando la necessità di un brodo terapeutico a quattro geni. Altri stanno decifrando le basi biologiche dei fattori Yamanaka con l’obiettivo di sviluppare farmaci che potrebbero imitare il processo.

“In fin dei conti, vogliamo riportare la resilienza e la funzionalità alle cellule più vecchie in modo che siano più resistenti allo stress, alle lesioni e alle malattie”, ha affermato Reddy. “Questo studio dimostra che, almeno nei topi, esiste un percorso per raggiungere questo obiettivo”.

Immagine di credito: Nick Fewings on Unsplash

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• Fonte: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/