Quali sono le cause dell'Alzheimer? Gli scienziati stanno ripensando la risposta.

All'inizio è spesso sottile. Un telefono smarrito. Una parola dimenticata. Un appuntamento mancato. Quando una persona entra in uno studio medico, preoccupata per i segni di dimenticanza o mancanza di cognizione, i cambiamenti nel loro cervello sono in corso da tempo - cambiamenti che non sappiamo ancora come fermare o invertire. La malattia di Alzheimer, la forma più comune di demenza, non ha cura.

“Non c'è molto che tu possa fare. Non ci sono trattamenti efficaci. Non ci sono medicine”, ha detto Riddhi Patira, un neurologo comportamentale della Pennsylvania specializzato in malattie neurodegenerative.

Non è così che doveva andare la storia.

Tre decenni fa, gli scienziati pensavano di aver svelato il mistero medico di ciò che causa il morbo di Alzheimer con un'idea nota come ipotesi della cascata dell'amiloide. Ha accusato una proteina chiamata amiloide-beta di formare placche appiccicose e tossiche tra i neuroni, uccidendoli e innescando una serie di eventi che hanno fatto deperire il cervello.

L'ipotesi della cascata amiloide era semplice e "seducentemente avvincente", ha detto Scott Piccolo, direttore dell'Alzheimer's Disease Research Center della Columbia University. E l'idea di puntare farmaci sulle placche amiloidi per arrestare o prevenire la progressione della malattia ha preso d'assalto il campo.

Decenni di lavoro e miliardi di dollari sono stati utilizzati per finanziare sperimentazioni cliniche di dozzine di composti farmacologici mirati alle placche amiloidi. Eppure quasi nessuno degli studi ha mostrato benefici significativi per i pazienti con la malattia.

Cioè fino a settembre, quando i colossi farmaceutici Biogen ed Eisai ha annunciato che in uno studio clinico di fase 3, i pazienti che assumevano il farmaco anti-amiloide lecanemab hanno mostrato il 27% in meno di declino della loro salute cognitiva rispetto ai pazienti che assumevano un placebo. La scorsa settimana, le società hanno rivelato i dati, ora pubblicati nel New England Journal of Medicine, a un pubblico entusiasta durante una riunione a San Francisco.

Poiché la malattia di Alzheimer progredisce nell'arco di 25 anni, la speranza è che il lecanemab, se somministrato a persone con malattia di Alzheimer in fase iniziale, rallenti tale progressione, ha affermato Paolo Aisen, professore di neurologia presso la Keck School of Medicine della University of Southern California. Estendendo gli stadi più lievi della malattia, il farmaco potrebbe dare alle persone più anni di indipendenza e più tempo per gestire le proprie finanze prima di essere istituzionalizzato. "Per me, questo è davvero importante", ha detto.

Alcuni sono meno fiduciosi che i risultati mostrino differenze significative. "Non è niente di diverso [da] quello che abbiamo visto nei processi precedenti", ha detto Patira.

"La differenza clinicamente importante probabilmente non c'è", ha detto Eric Larson, professore di medicina all'Università di Washington. Sulla scala utilizzata dalle aziende per testare l'efficacia - calcolata dalle interviste con il paziente e i suoi caregiver sulla loro memoria, giudizio e altre funzioni cognitive - i loro risultati erano statisticamente significativi ma modesti. E la significatività statistica, il che significa che i risultati probabilmente non erano dovuti al caso, non sempre equivale alla significatività clinica, ha affermato Larson. La differenza nel tasso di declino, ad esempio, potrebbe essere impercettibile per gli operatori sanitari.

Inoltre, le segnalazioni di gonfiore del cervello in alcuni partecipanti e due decessi - che le aziende negano siano dovute al farmaco - hanno alcuni preoccupati per la sicurezza del farmaco. Ma la medicina dell'Alzheimer è un campo più abituato alla delusione che al successo, e anche l'annuncio di Roche che un secondo farmaco molto atteso, gantenerumab, ha fallito negli studi clinici di fase 3 non ha diminuito l'entusiasmo per la notizia del lecanemab.

Questi risultati indicano che l'ipotesi della cascata amiloide era corretta?

Non necessariamente. Suggerisce ad alcuni ricercatori che con più persuasione, il targeting dell'amiloide potrebbe ancora portare a terapie efficaci. "Sono entusiasta", ha detto Rudy Tanzi, un investigatore del Massachusetts General Hospital. Lecanemab non offre un "effetto stellare", ha riconosciuto, ma è una "prova di concetto" che potrebbe potenzialmente portare a farmaci più efficaci o più efficaci se assunti prima.

Molti ricercatori, tuttavia, non sono convinti. Per loro, le dimensioni dell'effetto da piccole a inesistenti in questi studi e in quelli precedenti suggeriscono che le placche amiloidi non sono la causa della malattia. L'amiloide è "più il fumo, non il fuoco... che continua a infuriare all'interno dei neuroni", ha detto Small.

Non morto ma insufficiente

Gli effetti deludenti di lecanemab non hanno né sorpreso né impressionato Ralf Nixon, direttore della ricerca presso il Center for Dementia Research presso il Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research di New York. "Se quello era il tuo obiettivo, raggiungere questo punto per rivendicare la vittoria di quell'ipotesi, allora stai usando la barra più bassa possibile a cui riesco a pensare", ha detto.

Nixon ha lavorato nelle trincee della ricerca sull'Alzheimer sin dai primi giorni dell'ipotesi della cascata dell'amiloide. Ma è stato un leader nell'esplorazione di un modello alternativo per ciò che causa la demenza della malattia - uno dei tanti altri possibili modelli che sono stati ampiamente ignorati a favore della spiegazione dell'amiloide nonostante la sua mancanza di risultati utili, secondo molti ricercatori.

Un flusso di scoperte recenti ha chiarito che altri meccanismi possono essere importanti almeno quanto la cascata dell'amiloide come cause della malattia di Alzheimer. Dire che l'ipotesi dell'amiloide è morta sarebbe un'esagerazione, ha detto Donald Tessitore, co-direttore del Krembil Brain Institute di Toronto, ma "direi che l'ipotesi dell'amiloide è insufficiente".

I nuovi modelli emergenti della malattia sono più complessi della spiegazione dell'amiloide e poiché stanno ancora prendendo forma, non è ancora chiaro come alcuni di essi possano eventualmente tradursi in terapie. Ma poiché si concentrano sui meccanismi fondamentali che influenzano la salute delle cellule, ciò che si impara su di loro potrebbe un giorno dare i suoi frutti in nuovi trattamenti per un'ampia varietà di problemi medici, forse inclusi alcuni effetti chiave dell'invecchiamento.

Molti nel campo, inclusi alcuni che sostengono ancora l'ipotesi della cascata amiloide, concordano sul fatto che nelle pieghe del cervello si stia svolgendo una storia più complessa. Mentre queste idee alternative una volta erano messe a tacere e gettate sotto il tappeto, ora il campo ha ampliato la sua attenzione.

Sul muro dell'ufficio di Nixon è appesa una serie di foto microscopiche incorniciate, immagini del cervello di un malato di Alzheimer scattate quasi 30 anni fa nel suo laboratorio. Nixon indica un voluminoso blob viola nelle foto.

"Abbiamo visto le stesse cose che abbiamo visto di recente... negli anni '1990", ha detto Nixon. Ma a causa dei preconcetti sulle placche amiloidi, lui ei suoi colleghi non sono stati in grado di riconoscere i blob per quello che erano veramente. Anche se l'avessero fatto, e se l'avessero detto a qualcuno, "allora saremmo stati cacciati dal campo", ha detto. "Sono stato in grado di sopravvivere abbastanza a lungo da far credere alla gente".

Le placche sospette

Gli scienziati che studiano il morbo di Alzheimer spesso mettono una profonda passione nel loro lavoro, non solo perché sta affrontando un grave onere sanitario, ma perché spesso colpisce vicino a casa. Questo è certamente il caso di Kyle Travaglini, un ricercatore sull'Alzheimer presso l'Allen Institute for Brain Science di Seattle.

In una calda giornata di agosto del 2011, quando Travaglini stava iniziando il suo anno da matricola all'Università della California, a Los Angeles, ha accolto i suoi nonni per una visita al college. Da ragazzo aveva trascorso molte ore felici passeggiando con sua nonna nel Japanese Friendship Garden di San Diego, quindi sembrava giusto che visitassero insieme il campus dell'UCLA.

Lui ei suoi nonni passeggiavano tra i pini giganti dell'università e attraverso le sue vaste piazze aperte. Sbirciarono le belle facciate in mattoni e tegole degli edifici costruiti in stile romanico. I suoi nonni raggianti gli hanno chiesto di tutto quello che hanno passato. "Cos'è questo edificio?" chiedeva sua nonna.

Poi si sarebbe trovata di fronte allo stesso edificio e avrebbe chiesto di nuovo. E di nuovo.

"Quel tour è stato quando ho iniziato a notare per la prima volta... qualcosa è davvero sbagliato", ha detto Travaglini. Negli anni successivi, sua nonna ha spesso attribuito la sua dimenticanza alla stanchezza. "Non credo che lei abbia mai voluto davvero che lo vedessimo", ha detto. "È stato un sacco di mascheramento." Alla fine, a sua nonna è stato diagnosticato il morbo di Alzheimer, proprio come sua madre e decine di milioni di altre persone in tutto il mondo.

Suo nonno inizialmente ha resistito all'idea che avesse il morbo di Alzheimer, come fanno spesso i coniugi dei pazienti, secondo Patira. Quella negazione alla fine si è trasformata in frustrazione perché non c'era niente che potessero fare, ha detto Travaglini.

La vecchiaia non garantisce lo sviluppo della malattia di Alzheimer, ma è il più grande fattore di rischio. E con l'aumentare della durata media globale della vita, il morbo di Alzheimer rimane un grave onere per la salute pubblica e uno dei più grandi misteri irrisolti della medicina moderna.

A partire dal deterioramento della memoria e dal declino cognitivo, la malattia alla fine colpisce il comportamento, la parola, l'orientamento e persino la capacità di movimento di una persona. Poiché il cervello umano vivente è complesso e gli esperimenti su di esso sono in gran parte impossibili, gli scienziati spesso devono fare affidamento su modelli di roditori della malattia che non sempre si traducono negli esseri umani. Inoltre, i pazienti con malattia di Alzheimer spesso hanno contemporaneamente altri tipi di demenza, il che rende difficile capire cosa stia succedendo esattamente nel cervello.

Anche se non sappiamo ancora cosa causi l'Alzheimer, la nostra conoscenza della malattia è cresciuta notevolmente dal 1898, quando Emil Redlich, un medico della Seconda Clinica Psichiatrica dell'Università di Vienna, usò per la prima volta la parola "placche" per descrivere ciò che visto nel cervello di due pazienti con diagnosi di "demenza senile". Nel 1907 lo psichiatra tedesco Alois Alzheimer descrisse la presenza di placche, grovigli e atrofia visualizzati da una tecnica di colorazione con argento nel cervello di Auguste Deter, una donna morta all'età di 55 anni per "demenza presenile". Nello stesso anno, lo psichiatra ceco Oskar Fischer riportò 12 casi di placche, che chiamò "drusen" dopo la parola tedesca per una cavità in una roccia con un interno rivestito di cristalli.

Nel 1912, Fischer aveva identificato dozzine di pazienti affetti da demenza con placche e aveva descritto i loro casi con dettagli senza precedenti. Eppure Emil Kraepelin, fondatore della psichiatria moderna e capo dell'Alzheimer in una clinica psichiatrica a Monaco, in Germania, ha decretato che la condizione doveva essere chiamata "malattia di Alzheimer". Fischer e i suoi contributi andarono perduti per decenni dopo essere stato arrestato dalla Gestapo nel 1941 e portato in una prigione politica nazista, dove morì.

Nel corso dei decenni successivi, sono arrivate maggiori conoscenze sulla malattia, ma è rimasta un'area di interesse di nicchia. Larson ricorda che quando era uno studente di medicina negli anni '1970, la malattia di Alzheimer era ancora per lo più ignorata dai ricercatori, così come l'invecchiamento in generale. Era accettato che quando si invecchiava si smetteva di ricordare le cose.

Le “cure” per queste condizioni di vecchiaia potrebbero essere strazianti. "Le persone erano legate alle sedie e alle persone venivano somministrate droghe che le facevano peggiorare", ha detto Larson. Tutti pensavano che la demenza fosse solo una conseguenza dell'invecchiamento.

Tutto ciò è cambiato negli anni '1980, tuttavia, quando una serie di articoli ha stabilito la scoperta critica che il cervello dei pazienti anziani con demenza e il cervello dei pazienti più giovani con demenza presenile avevano lo stesso aspetto. Medici e ricercatori si sono resi conto che la demenza potrebbe non essere solo una conseguenza della vecchiaia, ma una malattia discreta e potenzialmente curabile. Poi l'attenzione ha iniziato a riversarsi. "Il campo sta esplodendo da decenni ormai", ha detto Larson.

All'inizio, c'erano molte teorie vaghe e non verificabili su cosa potesse causare il morbo di Alzheimer, che andavano dai virus e dall'esposizione all'alluminio alle tossine ambientali e un'idea nebulosa chiamata "invecchiamento accelerato". Una svolta avvenne nel 1984, quando George Glenner e Caine Wong dell'Università della California, a San Diego, scoprirono che le placche nel morbo di Alzheimer e le placche nel cervello delle persone con sindrome di Down (il disordine cromosomico trisomia 21) erano costituite dal stessa proteina amiloide-beta. La formazione di placche amiloidi nella sindrome di Down è stata guidata geneticamente, quindi potrebbe significare che lo stesso vale per il morbo di Alzheimer?

Da dove provenisse questa beta-amiloide non era chiaro. Forse è stato rilasciato dai neuroni stessi, o forse è venuto da un'altra parte del corpo e si è infiltrato nel cervello attraverso il sangue. Ma improvvisamente i ricercatori avevano un probabile sospetto da incolpare per la neurodegenerazione che ne seguì.

L'articolo di Glenner e Wong ha attirato l'attenzione sull'idea che l'amiloide potrebbe essere una causa principale dell'Alzheimer. Ma ci è voluta una scoperta genetica seminale da parte di Giovanni Hardylaboratorio presso la St. Mary's Hospital Medical School di Londra per elettrizzare la comunità di ricerca.

La maledizione sulla famiglia 23

È iniziato una notte del 1987, mentre Hardy stava setacciando una pila di lettere sulla sua scrivania. Poiché aveva cercato di scoprire mutazioni genetiche che potessero portare al morbo di Alzheimer, lui e il suo team avevano pubblicato un annuncio in una newsletter dell'Alzheimer's Society, chiedendo l'assistenza delle famiglie in cui più di un individuo aveva sviluppato la malattia. Le lettere erano arrivate in risposta. Hardy iniziò a leggere dall'alto della pila, ma la prima lettera ricevuta dal team, quella che cambiò tutto, era in fondo.

"Io... penso che la mia famiglia potrebbe essere utile", si legge nella lettera di Carol Jennings, un'insegnante di Nottingham. Il padre di Jennings e molte delle sue zie e zii erano stati tutti diagnosticati con il morbo di Alzheimer nella loro metà degli anni '50. I ricercatori hanno inviato un'infermiera per raccogliere campioni di sangue da Jennings e dai suoi parenti, che Hardy ha reso anonimo nel suo lavoro come Famiglia 23 (perché la lettera di Jennings era la 23 che ha letto). Negli anni successivi, hanno sequenziato i geni della famiglia, alla ricerca di una mutazione condivisa che potesse essere la stele di Rosetta per comprendere la condizione.

Il 20 novembre 1990, Hardy e i suoi compagni di squadra erano nell'ufficio del loro laboratorio, ascoltando il loro collega Marie-Christine Chartier-Harlin descrivere gli ultimi risultati del suo sequenziamento genetico. "Non appena ha trovato la mutazione, sapevamo cosa significava", ha detto Hardy. La famiglia di Jennings aveva una mutazione nel gene della proteina precursore dell'amiloide (APP), che i ricercatori avevano isolato per la prima volta solo pochi anni prima. Come suggerisce il nome, l'APP è la molecola che gli enzimi rompono per formare l'amiloide-beta; la mutazione ha causato una sovrapproduzione di amiloide.

Quel giorno Hardy si precipitò a casa e ricorda di aver detto a sua moglie, che stava allattando il loro primo figlio mentre ascoltava le sue notizie, che quello che avevano appena scoperto "avrebbe cambiato le nostre vite".

Pochi mesi dopo, intorno a Natale, Hardy e il suo team organizzarono una conferenza presso la clinica geriatrica di un ospedale di Nottingham per presentare le loro scoperte a Jennings e alla sua famiglia. C'era una sorella, ricorda Hardy, che continuava a dire: "Grazie al cielo, mi sono mancato". Ma era ovvio per Hardy, dopo aver passato un po' di tempo con lei, che non era così; tutti gli altri in famiglia sapevano già che anche lei aveva la malattia.

La famiglia di Jennings era moderatamente religiosa, ha detto Hardy. Continuavano a dire che forse erano stati scelti per aiutare nella ricerca. Erano angosciati ma orgogliosi di ciò che avevano contribuito - come dovrebbero essere, ha detto Hardy.

Il febbraio successivo, Hardy e il suo team pubblicato i loro risultati in Natura, indizio nel mondo al APP mutazione e il suo significato. La forma del morbo di Alzheimer che ha la famiglia Jennings è rara e colpisce solo circa 600 famiglie in tutto il mondo. Le persone con un genitore portatore della mutazione hanno una probabilità del 50% di ereditarla e sviluppare la condizione - se lo fanno, è quasi certo che la svilupperanno prima dei 65 anni.

Nessuno sapeva fino a che punto potessero spingersi le somiglianze tra il tipo di malattia ereditaria di Alzheimer di Jennings e la forma molto più comune a esordio tardivo che si verifica in genere dopo i 65 anni. Tuttavia, la scoperta era suggestiva.

L'anno successivo, durante un lungo fine settimana, Hardy e il suo collega Gerald Higgins hanno scritto a macchina una prospettiva di riferimento che usò per la prima volta il termine “ipotesi della cascata amiloide”. "Ho scritto quello che pensavo fosse un semplice articolo dicendo, fondamentalmente, se l'amiloide causa la malattia in questo caso, forse l'amiloide è la causa in tutti i casi", ha detto Hardy. “L'ho appena digitato, inviato a Scienze e l'hanno preso senza alcuna modifica. Non prevedeva quanto sarebbe diventato popolare: ora è stato citato più di 10,000 volte. Esso e una recensione precedente pubblicata da Dennis Selkoe, ricercatore presso la Harvard Medical School e il Brigham and Women's Hospital di Boston, sono diventati documenti fondamentali per la nuova ipotesi della cascata amiloide.

Ripensando a quei primi giorni, "pensavo che le terapie anti-amiloide sarebbero state come una pallottola magica", ha detto Hardy. “Certamente non lo penso adesso. Non credo che nessuno lo pensi.

Sacchetti di acido che perdono

I ricercatori hanno presto iniziato ad accalcarsi sulla bellezza e sulla semplicità dell'ipotesi della cascata amiloide, e ha iniziato a emergere un obiettivo collettivo di prendere di mira le placche e liberarsene come rimedio per l'Alzheimer.

All'inizio degli anni '1990, il campo è diventato "monolitico nel suo pensiero", ha detto Nixon. Ma lui e alcuni altri non erano convinti. L'idea che l'amiloide uccidesse i neuroni solo dopo essere stata secreta e aver formato depositi tra le cellule aveva meno senso per lui della possibilità che l'amiloide si accumulasse all'interno dei neuroni e li uccidesse prima di essere rilasciato.

Nixon stava seguendo il filo di una teoria diversa alla Harvard Medical School. A quel tempo, Harvard aveva una delle primissime banche del cervello della nazione. Quando qualcuno è morto e ha donato il proprio cervello alla scienza, è stato tagliato a fette e congelato a meno 80 gradi Celsius per un successivo esame. "È stata un'operazione enorme", ha detto Nixon, che ha reso Harvard un centro per la ricerca sull'Alzheimer.

Un giorno Nixon accese un microscopio e lo puntò su una fetta di cervello macchiata di anticorpi contro certi enzimi. Attraverso la luce del microscopio poteva vedere che gli anticorpi si stavano ammassando su placche fuori dalle cellule. È stato immensamente sorprendente: gli enzimi in questione di solito si vedevano solo negli organelli chiamati lisosomi. "Questo ci ha suggerito che il lisosoma era anormale e stava perdendo questi enzimi", ha detto Nixon.

Il biochimico belga Cristiano de Duve, che scoprì i lisosomi negli anni '1950, a volte li chiamava "sacchetti suicidi" perché sono fondamentali in un processo vitale (ma all'epoca poco compreso) chiamato autofagia ("autoconsumo"). I lisosomi sono vescicole di membrana che contengono un impasto acido di enzimi che rompono molecole obsolete, organelli e qualsiasi altra cosa di cui la cellula non ha più bisogno, comprese proteine ​​mal ripiegate potenzialmente dannose e agenti patogeni. L'autofagia è un processo essenziale, ma è particolarmente critico per i neuroni perché, a differenza di quasi tutte le altre cellule del corpo, i neuroni maturi non si dividono e non si sostituiscono. Devono essere in grado di sopravvivere per tutta la vita.

Parti dei neuroni adiacenti stavano degenerando e perdendo gli enzimi? I neuroni stavano cadendo a pezzi del tutto? Qualunque cosa stesse accadendo, lasciava intendere che le placche non erano semplicemente prodotti dell'amiloide che si accumulava nello spazio tra i neuroni e li uccideva. Qualcosa potrebbe andare storto all'interno dei neuroni stessi, forse anche prima che si formassero le placche.

Ma Selkoe e altri colleghi di Harvard non condividevano l'entusiasmo di Nixon per le scoperte sui lisosomi. Non erano ostili all'idea e sono rimasti tutti collegiali. Nixon ha anche fatto parte del comitato di tesi per Tanzi, che aveva nominato il APP gene ed è stato uno dei primi a isolarlo, e che era diventato un ardente sostenitore dell'ipotesi della cascata amiloide.

“Tutte queste persone erano amici. … Abbiamo appena avuto punti di vista diversi “, ha detto Nixon. Ricorda che si congratulavano per il lavoro ben fatto ma con un sottotono, ha detto, di “personalmente non pensiamo che sia così rilevante per l'Alzheimer come la storia dell'amiloide-beta. E francamente non ci interessa.

Nessuna alternativa consentita

Nixon non era certo l'unico a coltivare alternative all'ipotesi della cascata amiloide. Alcuni ricercatori hanno pensato che la risposta potrebbe risiedere nei grovigli di tau, fasci anormali di proteine ​​all'interno dei neuroni che sono anche segni distintivi della malattia di Alzheimer e ancora più strettamente legati ai sintomi cognitivi rispetto alle placche amiloidi. Altri pensavano che un'attività immunitaria eccessiva o fuori luogo potesse infiammare e danneggiare il delicato tessuto neurale. Altri ancora iniziarono a sospettare disfunzioni nel metabolismo del colesterolo o nei mitocondri che alimentano i neuroni.

Ma nonostante la gamma di teorie alternative, alla fine degli anni '1990, l'ipotesi della cascata amiloide era chiaramente il beniamino dell'establishment della ricerca biomedica. Le agenzie di finanziamento e le aziende farmaceutiche stavano iniziando a versare miliardi nello sviluppo di trattamenti anti-amiloide e sperimentazioni cliniche. Almeno in termini di finanziamento relativo, le alternative sono state nascoste.

Vale la pena considerare perché. Sebbene i principali elementi dell'ipotesi dell'amiloide fossero ancora una cifra, come la provenienza dell'amiloide e il modo in cui uccideva i neuroni, l'idea era in qualche modo gloriosamente specifica. Indicava una molecola; indicava un gene; indicava una strategia: sbarazzarsi di queste placche per fermare la malattia. A tutti coloro che cercavano disperatamente di porre fine alla miseria del flagello dell'Alzheimer, offriva almeno un piano d'azione.

Al contrario, altre teorie erano ancora relativamente informi (in gran parte perché non avevano ricevuto la stessa attenzione). Di fronte alla scelta di inseguire cure basate sull'amiloide o perseguire un nebuloso qualcosa di più dell'amiloide, le comunità mediche e farmaceutiche hanno fatto quella che sembrava la scelta razionale.

"C'è stata una sorta di competizione darwiniana di idee su quali saranno testate", ha detto Hardy, "e l'ipotesi dell'amiloide ha vinto".

Tra il 2002 e il 2012, il 48% dei farmaci per l'Alzheimer in fase di sviluppo e il 65.6% degli studi clinici si sono concentrati sull'amiloide-beta. Solo il 9% dei farmaci mirava ai grovigli di tau, gli unici bersagli oltre all'amiloide che erano considerati potenziali cause della malattia. Tutti gli altri farmaci candidati miravano a proteggere i neuroni dalla degenerazione per attutire gli effetti della malattia dopo che è iniziata. Le alternative all'ipotesi della cascata amiloide erano a malapena nel quadro.

Se solo i farmaci focalizzati sull'amiloide avessero funzionato.

Droghe e speranze infrante

Non ci volle molto perché i risultati deludenti iniziassero ad arrivare dalle prove sui farmaci e dai test sperimentali dell'ipotesi dell'amiloide. Nel 1999, l'azienda farmaceutica Elan ha creato un vaccino che avrebbe dovuto addestrare il sistema immunitario ad attaccare la proteina amiloide. La società ha interrotto la sperimentazione nel 2002, tuttavia, perché alcuni pazienti che ricevevano il vaccino sviluppavano una pericolosa infiammazione cerebrale.

Negli anni successivi, diverse aziende hanno testato gli effetti degli anticorpi sintetici contro l'amiloide e hanno scoperto che non causavano cambiamenti nella cognizione nei pazienti di Alzheimer che li ricevevano. Altri studi sui farmaci hanno preso di mira gli enzimi che scindevano l'amiloide-beta dalla proteina APP madre e alcuni hanno cercato di eliminare le placche esistenti nel cervello dei pazienti. Nessuno di questi ha funzionato come sperato.

Nel 2017, 146 farmaci candidati per il trattamento del morbo di Alzheimer erano stati ritenuti senza successo. Solo quattro farmaci erano stati approvati e trattavano i sintomi della malattia, non la sua patologia di base. I risultati sono stati così deludenti che nel 2018 la Pfizer si è ritirata dalla ricerca sull'Alzheimer.

A 2021 recensioni che ha confrontato i risultati di 14 dei principali studi ha confermato che la riduzione dell'amiloide extracellulare non ha migliorato notevolmente la cognizione. Ci sono stati anche fallimenti negli studi che si concentravano su obiettivi diversi dall'amiloide, come l'infiammazione e il colesterolo, sebbene ci fossero molti meno studi per queste alternative, e quindi molti meno fallimenti.

"Era così triste", ha detto jessica giovane, professore associato all'Università di Washington. Mentre andava a scuola, perseguendo prima la biologia cellulare, poi la neurobiologia e infine la ricerca specifica sull'Alzheimer, ha assistito al fallimento di una sperimentazione clinica dopo l'altra. È stato "scoraggiante per i giovani scienziati che volevano davvero provare a fare la differenza", ha detto. “Tipo, come lo superiamo? La sua non funziona."

Tuttavia, c'è stato un breve punto luminoso. Nel 2016 un primo studio sull'aducanumab, un farmaco sviluppato da Biogen, si è mostrato promettente per ridurre le placche amiloidi e rallentare il declino cognitivo dei malati di Alzheimer, gli autori segnalato in Natura.

Ma nel 2019 Biogen ha interrotto la sperimentazione clinica di fase 3, affermando che aducanumab non ha funzionato. L'anno successivo, dopo aver rianalizzato i dati e concluso che l'aducanumab ha funzionato in uno degli studi dopo tutto - modestamente, in un sottogruppo di pazienti - Biogen ha chiesto l'approvazione per il farmaco alla Food and Drug Administration.

La FDA ha approvato l'aducanumab nel 2021 nonostante le obiezioni dei suoi consulenti scientifici, i quali hanno sostenuto che i suoi benefici sembravano troppo marginali per superare i suoi rischi. Anche diversi ricercatori fedeli all'ipotesi dell'amiloide si sono infuriati per la decisione. Medicare ha deciso di non coprire il costo del farmaco, quindi le uniche persone che assumono aducanumab sono in sperimentazione clinica o in grado di pagarlo di tasca propria. Dopo tre decenni di ricerca globale incentrata principalmente sull'ipotesi dell'amiloide, l'aducanumab è l'unico farmaco approvato che mira alla neurobiologia sottostante per rallentare la progressione della malattia.

"Puoi avere l'ipotesi più bella, ma se non funziona con efficacia terapeutica, allora non vale niente", ha detto Nixon.

"Solo un altro esperimento"

Naturalmente, i fallimenti delle sperimentazioni cliniche non significano necessariamente che la scienza su cui si basano non sia valida. In effetti, i sostenitori dell'ipotesi dell'amiloide hanno spesso sostenuto che molte delle terapie tentate avrebbero potuto fallire perché i pazienti arruolati negli studi non avevano ricevuto i farmaci anti-amiloide abbastanza presto nella progressione della loro malattia.

Il problema con quella difesa è che poiché nessuno sa con certezza cosa causa la malattia di Alzheimer, non c'è modo di sapere quanto devono essere precoci gli interventi. I fattori di rischio potrebbero insorgere quando hai 50 anni o quando ne hai 15. Se si verificano molto presto nella vita, sono cause definitive di una condizione che si verifica decenni dopo? E quanto può essere utile un potenziale trattamento se deve essere prescritto così presto?

"L'ipotesi dell'amiloide si è evoluta nel tempo in modo tale che ogni volta che c'è una nuova serie di scoperte che ne mettono in discussione alcuni aspetti, si trasforma in un'ipotesi diversa", ha detto Nixon. Ma la premessa fondamentale, che le placche amiloidi extracellulari sono il fattore scatenante di tutte le altre patologie, è rimasta la stessa.

A Small, un ricercatore che lavora su teorie alternative, alcuni dei sostenitori della cascata amiloide che continuano a trattenere il respiro per risultati incoraggianti sono "passati dall'essere scienziati spassionati a essere un po' più ideologici e religiosi", ha detto. “Sono in questa specie di mondo che si autoavvera, sempre 'solo un altro esperimento'. Non ha senso scientifico.”

Inoltre, Small osserva che mentre le sperimentazioni sui farmaci stavano vacillando, anche le nuove scoperte scientifiche stavano facendo breccia nell'ipotesi fondamentale. Gli studi di neuroimaging, ad esempio, stavano confermando i precedenti risultati dell'autopsia secondo cui alcune persone morte con estesi depositi di amiloide nel cervello non avevano mai sofferto di demenza o altri problemi cognitivi.

I fallimenti danno anche più significato a una "mancata corrispondenza anatomica" che all'Alzheimer noto più di cento anni fa: le due regioni del cervello in cui inizia la patologia neurale della malattia di Alzheimer - l'ippocampo e la vicina corteccia entorinale - mostrano generalmente il minor accumulo di placche amiloidi. Invece, le placche amiloidi vengono prima depositate nella corteccia frontale, che viene coinvolta nelle fasi successive della malattia e non mostra molta morte cellulare, ha detto Small. Possono passare decenni tra la prima comparsa di depositi di amiloide e tau e la morte neurale e il declino cognitivo osservati nella malattia, il che solleva interrogativi sulla connessione causale tra di loro.

L'ipotesi ha subito un altro colpo lo scorso luglio quando un articolo bomba in Scienze ha rivelato che i dati nell'influente 2006 Natura carta il collegamento delle placche amiloidi ai sintomi cognitivi della malattia di Alzheimer potrebbe essere stato fabbricato. La connessione rivendicata dall'articolo aveva convinto molti ricercatori a continuare a perseguire teorie sull'amiloide in quel momento. Per molti di loro, la nuova esposizione ha creato una "grande ammaccatura" nella teoria dell'amiloide, ha detto Patira.

Aisen riconosce che la scienza dovrebbe incoraggiare i ricercatori ad adottare approcci diversi. "Ma ovviamente, nella medicina accademica e nella scienza commerciale, tutti hanno molto a che fare con il risultato", ha detto. "Le carriere dipendono dalla risposta."

E c'era molto da fare sull'ipotesi dell'amiloide. Ci vogliono in media più di un decennio e 5.7 miliardi di dollari per sviluppare un singolo farmaco per il morbo di Alzheimer. "Le aziende farmaceutiche non sono timide nel dire che hanno investito molti miliardi di dollari in questo", ha detto Nixon.

Forse a causa di quei pesanti impegni e del quasi blocco che l'ipotesi dell'amiloide aveva sull'attenzione del pubblico, alcuni ricercatori subirono pressioni per accettarla anche dopo che il suo track record infruttuoso era chiaro.

Quando Travaglini era uno studente del primo anno alla Stanford University nel 2015, è stato attratto dalla ricerca sull'Alzheimer come punto focale per la sua tesi di dottorato. Sembrava una scelta naturale: a sua nonna era stata ufficialmente diagnosticata la malattia e aveva già passato dozzine di ore a setacciare la letteratura medica alla ricerca di informazioni che potessero aiutarla. Ha cercato il consiglio di due professori che stavano insegnando un corso di biologia cellulare che stava frequentando.

"Erano tipo, 'Non concentrare nemmeno il tuo progetto di classe su quello'", ha detto Travaglini. Gli assicurarono che l'Alzheimer era praticamente già risolto. "Sarà amiloide", ricorda loro di aver detto. “Ci saranno farmaci anti-amiloidi che funzioneranno nei prossimi due o tre anni. Non ti preoccupare.

Travaglini è poi andato da un terzo professore che gli ha anche detto di stare alla larga dall'Alzheimer, non perché sarebbe stato risolto ma perché "è semplicemente troppo complicato". Affronta invece il Parkinson, ha detto il professore: gli scienziati avevano un'idea molto migliore di quella malattia, ed era un problema molto più semplice.

Travaglini ha accantonato i suoi piani per lavorare sul morbo di Alzheimer e invece ha fatto la sua tesi sulla mappatura del polmone.

I ricercatori che erano già impegnati in approcci non amiloidi all'Alzheimer affermano di aver incontrato molta resistenza. C'erano molte persone che "hanno sofferto sotto il giogo del popolo dell'amiloide", ha detto Small. Non potevano ottenere sovvenzioni o finanziamenti e, in generale, erano scoraggiati dal perseguire le teorie che volevano veramente perseguire.

"È stato frustrante cercare di far uscire storie diverse", ha detto Weaver. È stata "una lotta in salita" per ottenere finanziamenti per il suo lavoro non amiloide.

Quando George Perry, professore all'Università del Texas, San Antonio ha avanzato le sue teorie secondo cui l'amiloide proveniva dall'interno dei neuroni, "tutti lo odiavano", ha detto. "Ho interrotto il lavoro perché non riuscivo a ottenere finanziamenti per questo."

"Non c'è una grande cospirazione o altro" per vietare approcci alternativi, ha detto Rick Livesey, professore di biologia delle cellule staminali all'University College di Londra. Ma osserva che "ci sono alcuni problemi relativi all'innovazione nella ricerca sulla demenza".

Nel 2016, Cristiano Behl, professore di biochimica presso il Centro medico universitario dell'Università Johannes Gutenberg di Magonza in Germania, ha compiuto il coraggioso passo di organizzare un incontro chiamato "Oltre l'amiloide", una discussione aperta di nuove idee sulle cause della malattia di Alzheimer. "Personalmente ho ricevuto alcune critiche da diversi colleghi al di fuori dei campi dell'amiloide a cui non piaceva l'idea di fare un simile incontro", ha detto.

Endosomi ingranditi

Nonostante gli ostacoli, alcune ricerche sulla cascata non amiloide hanno fatto progressi epocali durante i primi anni 2000. In particolare, una scoperta critica verso la fine del millennio ha rinvigorito l'interesse per la spiegazione lisosomiale.

Anne Cataldo, una borsista post-dottorato nel laboratorio di Nixon, stava studiando le proprietà degli organelli chiamati endosomi nei cervelli donati da Harvard. Gli endosomi sono una rete altamente dinamica di vescicole che si trovano sotto la membrana cellulare e aiutano i lisosomi. Il loro compito è prendere proteine ​​e altri materiali dall'esterno della cellula, ordinarli e spedirli dove devono andare, a volte ai lisosomi per l'autofagia. (Pensa agli endosomi come alla versione cellulare di FedEx, ha detto Young.)

Cataldo ha notato che nel cervello dei malati di Alzheimer, gli endosomi nei neuroni erano anormalmente grandi, come se gli endosomi stessero lottando per elaborare le proteine ​​che stavano raccogliendo. Se le molecole destinate alla distruzione non vengono etichettate, riciclate o spedite correttamente, l'interruzione del percorso endosomiale-lisosomiale può innescare una cascata di problemi sia all'interno che all'esterno delle cellule. (Immagina pacchi non smistati e non consegnati che si accumulano nella flotta di camion FedEx.)

L'allargamento dell'endosoma poteva sembrare solo una conseguenza della crescente patologia cerebrale, tranne che per due punti importanti: non accadeva nel cervello delle persone con altre malattie neurodegenerative che hanno esaminato, solo l'Alzheimer. E l'allargamento è iniziato prima che si depositassero le placche amiloidi.

"Quella scoperta è stata fondamentale", ha detto Nixon.

Inoltre, Cataldo ha mostrato che gli endosomi erano ingranditi nelle persone che non avevano ancora i sintomi dell'Alzheimer ma che portavano una mutazione, APOE4, che ha influenzato il modo in cui il loro corpo gestisce il colesterolo. APOE4 è il fattore di rischio genetico più significativo mai trovato per l'Alzheimer ad esordio tardivo. (È la mutazione che l'attore Chris Hemsworth, famoso come il supereroe del film Thor, ha recentemente appreso di portare.) Le persone che hanno una copia di APOE4 hanno un rischio da due a tre volte elevato di sviluppare l'Alzheimer; persone come Hemsworth che hanno due copie hanno un rischio elevato da otto a dodici volte.

Cataldo, Nixon e i loro colleghi pubblicato i loro risultati nel 2000. Da allora, le prove hanno implicato interruzioni lisosomiali in problemi che vanno dalle malattie neurodegenerative alle "malattie da accumulo lisosomiale", in cui le molecole tossiche si accumulano nei lisosomi invece di rompersi. È stato anche scoperto che quando l'APP viene scissa per produrre amiloide-beta nei neuroni, avviene all'interno dei loro endosomi. E gli studi hanno dimostrato che il sistema endosomiale-lisosomiale inizia regolarmente a rallentare e a funzionare male nelle cellule che invecchiano, un fatto che ha reso questi organelli temi caldi per la ricerca sulla longevità.

Cataldo è morto nel 2009 e il lavoro sugli endosomi nel laboratorio di Nixon e con i suoi collaboratori si è bloccato. Ma all'epoca Small e il suo team erano immersi fino alle ginocchia in quest'area di ricerca. Nel 2005, loro trovato prove che in alcuni endosomi, un complesso di proteine ​​noto come retromero potrebbe non funzionare correttamente nel morbo di Alzheimer e innescare ingorghi endosomiali che causano l'accumulo di amiloide nei neuroni.

Il potere persuasivo della genetica

Proprio come gli esperimenti di genetica nel laboratorio di Hardy e altri hanno contribuito a spingere l'ipotesi della cascata amiloide alla ribalta, la genetica ha fatto qualcosa di simile per le ipotesi alternative negli ultimi 15 anni. "La genetica è sicuramente vista come l'ancora per le persone per cercare di dare un senso alle cose", ha detto Livesey.

A partire da 2007, massicci studi statistici sul genoma hanno identificato dozzine di nuovi rischi genetici per l'Alzheimer. Questi geni erano generalmente molto più deboli nei loro effetti rispetto a APOE4, ma tutti aumentavano la probabilità che qualcuno potesse sviluppare l'Alzheimer. Hanno anche collegato direttamente le forme ad esordio tardivo della malattia a molteplici percorsi biochimici nelle cellule, tra cui il sistema immunitario, il metabolismo del colesterolo e il sistema endosomiale-lisosomiale. Molti di questi geni sono stati anche tra i primi a diventare attivi nella malattia di Alzheimer. Queste scoperte sono avvenute quando altri hanno iniziato a credere che "questo è significativo", ha detto Nixon.

L'ipotesi endosomiale-lisosomiale non solo stava diventando più concreta; sembrava sempre più probabile che fosse un pezzo essenziale del puzzle dell'Alzheimer.

I sostenitori dell'ipotesi della cascata amiloide, tuttavia, credono ancora che la genetica sia dalla loro parte. Gli unici tre geni noti per causare direttamente l'Alzheimer, piuttosto che aumentarne il rischio, sono per le proteine ​​APP (la rovina della famiglia Jennings), presenilina 1 e presenilina 2 - e le mutazioni in tutti e tre causano accumuli di amiloide .

"Chiunque lo guardi e dica che l'amiloide non è causale sta solo nascondendo la testa sotto terra, o è falso", ha detto Tanzi. "La genetica ti renderà libero."

Ma gli studi hanno anche suggerito che quei geni potrebbero essere coinvolti in modi che non dipendono dall'ipotesi dell'amiloide. Ad esempio, nel 2010, Nixon e il suo team segnalati che le mutazioni nella presenilina 1 hanno interrotto la funzione lisosomiale. Le prove hanno anche suggerito che tutti e tre i geni causali sono coinvolti nel far gonfiare gli endosomi.

I dibattiti su cosa significano i risultati sono ancora feroci, ma molti ricercatori nel campo dell'Alzheimer sentono un brontolio sotto i loro piedi mentre il campo si sposta verso l'idea che "l'amiloide non è irrilevante, ma non è l'unica cosa", ha detto Nixon. "Ora c'è un numero sufficiente di persone [a bordo] che penso che il messaggio sia: 'Fai le tue cose adesso.'"

Fiori di demenza

Sulla scrivania di Nixon c'è una copia del numero di giugno di Nature Neuroscience, e accanto una tazza su cui è stampata la copertina del numero, donatagli dall'autore principale dello studio.

Nella caratteristica di copertina di quel numero, Nixon e il suo team hanno riportato una delle prove più potenti finora che la versione semplice dell'ipotesi dell'amiloide è sbagliata e che qualcosa di più profondo all'interno dei neuroni è fondamentalmente malfunzionante. Se le loro scoperte nei topi e in una manciata di tessuti umani fossero vere negli studi di follow-up, potrebbero cambiare in modo critico la nostra comprensione delle origini della malattia di Alzheimer.

Usando una nuova sonda, hanno etichettato in modo fluorescente i lisosomi coinvolti nell'autofagia nei topi che erano stati geneticamente indotti a sviluppare il morbo di Alzheimer. La sonda ha permesso ai ricercatori di osservare i progressi della malattia nei topi viventi sotto un gigantesco microscopio confocale. La prima delle micrografie risultanti è stata "l'immagine più spettacolare che abbiamo mai raccolto", ha detto Nixon. "Era così fuori dal regno di qualsiasi cosa avessi visto." Ha mostrato strutture nel cervello che sembravano fiori.

Questi "fiori" si sono rivelati neuroni pieni di accumuli tossici di proteine ​​e molecole. Dopo una gara tra i membri del team, il team ha deciso di chiamare questi neuroni "PANTHOS", dall'antica parola greca per fiore (ánthos) con l'aggiunta di una "p" per veleno.

Ulteriori lavori hanno rivelato che i neuroni PANTHOS erano prodotti dell'autofagia andati male. Normalmente nell'autofagia, i lisosomi altamente acidi che trasportano gli enzimi digestivi si fondono con le vescicole che trasportano i rifiuti. La fusione si traduce in una struttura nota come autolisosoma, in cui i rifiuti vengono digeriti e poi riciclati nella cellula. Nei topi con Alzheimer, tuttavia, gli autolisosomi si stavano gonfiando con accumuli di amiloide-beta e altre proteine ​​di scarto. I lisosomi e gli autolisosomi non erano abbastanza acidi da consentire agli enzimi di digerire i rifiuti.

I neuroni continuavano a produrre sempre più autolisosomi, ognuno dei quali diventava sempre più grande. Ben presto stavano penetrando nella membrana cellulare, spingendola verso l'esterno per formare i "petali" delle forme floreali che Nixon aveva visto. Anche gli autolisosomi ingrossati si sono accumulati al centro del neurone, fondendosi con gli organelli e formando mucchi di fibrille amiloidi che hanno iniziato ad assomigliare a placche.

Alla fine, gli autolisosomi scoppiano e rilasciano i loro enzimi tossici, danneggiando e lentamente uccidendo la cellula. Il contenuto della cellula morta è quindi penetrato nello spazio circostante e ha iniziato ad avvelenare le cellule vicine, che a loro volta sono diventate neuroni PANTHOS prima di esplodere. Le microglia, cellule che fanno parte del sistema immunitario del cervello, sono intervenute per ripulire il pasticcio, ma nel processo hanno anche iniziato a danneggiare i neuroni vicini.

Nixon e i suoi collaboratori hanno realizzato anche qualcos'altro: con i tradizionali metodi di colorazione e imaging, le masse di proteine ​​che si accumulano negli autolisosomi all'interno dei neuroni PANTHOS sarebbero apparse esattamente come le classiche placche amiloidi all'esterno delle cellule. Le placche amiloidi extracellulari non stavano uccidendo le cellule, perché le cellule erano già morte.

La loro scoperta implicava che le terapie anti-amiloide sarebbero state inutili. "È come cercare di curare una malattia in qualcuno che è sepolto nel cimitero", ha detto Nixon. "Rimuovere la targa è rimuovere la lapide."

Poiché le loro scoperte iniziali erano nei topi, il team ha cercato neuroni PANTHOS simili in campioni umani. Sapendo cosa cercare, li trovarono facilmente. Seduto ai comandi del microscopio confocale che riempiva metà di una stanza buia e polverosa nel laboratorio di Nixon, il ricercatore Filippo Stavrides ha spostato il campo di messa a fuoco su e giù su uno dei campioni di cervello dell'Alzheimer umano. Esplosioni luminose dei verdi, rossi e blu dei “fiori” velenosi riempirono lo schermo del microscopio.

"È davvero un documento molto interessante e un passo avanti verso la causa", ha affermato Charlotte Teunissen, professore di neurochimica presso i centri medici dell'Università di Amsterdam. Comprendere i meccanismi delle interruzioni precoci nella malattia di Alzheimer potrebbe aiutare non solo nello sviluppo di farmaci, ma anche nell'identificazione di biomarcatori, ha aggiunto. Il giornale "era eccezionale", ha detto Perry.

Le persone hanno a lungo discusso su quale forma di amiloide sia più tossica e dove faccia più danni, e questo studio ha fornito ampie prove che l'amiloide intracellulare può svolgere un ruolo importante nella malattia, ha detto Aisen. Ciò che potrebbe essere interessante ora, ha detto, sarebbe che i neuropatologi verifichino quanto frequentemente e in modo esteso queste anomalie compaiono nel cervello dell'Alzheimer. Per la ricerca sulla terapia farmacologica, pensa che ora ci sia "un motivo in più per continuare a esplorare piccole molecole che possono penetrare nella cellula e inibire effettivamente gli enzimi che generano l'amiloide-beta".

Da quando è stato pubblicato il documento PANTHOS, Nixon e il suo team potrebbero aver scoperto perché i lisosomi nei pazienti con Alzheimer non si acidificano correttamente. Quando l'APP viene digerito nell'endosoma, uno dei sottoprodotti è l'amiloide-beta, ma un altro è una proteina chiamata beta-CTF. Troppa beta-CTF inibisce il sistema di acidificazione del lisosoma. Il beta-CTF potrebbe quindi essere un altro importante obiettivo potenziale per lo sviluppo di farmaci che è stato generalmente ignorato, ha affermato Nixon.

Tutte le parti dell'elefante

Una settimana dopo aver pubblicato il documento PANTHOS, Nixon e molti altri ricercatori hanno ricevuto l'Oskar Fischer Prize, un premio assegnato all'Università del Texas, San Antonio, per nuove idee che guardano oltre le teorie prevalenti sulla malattia di Alzheimer.

Il premio era originariamente destinato all'unica persona che ha fornito la spiegazione più completa delle cause della malattia di Alzheimer. Ma alla fine i fondatori lo hanno suddiviso in più premi "perché è impossibile catturare ogni aspetto diverso" di una malattia così complessa, ha detto Nixon.

Nixon ha vinto per la sua descrizione dei problemi nella capacità degli endosomi di trasportare proteine ​​e lisosomi per eliminare le proteine. Altri hanno vinto per il loro lavoro sulle anomalie nel metabolismo del colesterolo, nei mitocondri, nelle cellule staminali neurali e nelle identità dei neuroni.

La sequenza di eventi ipotizzata nella patologia è oscura; si possono fare vari argomenti per ciò che viene prima, seconda o terza. Ma tutti i percorsi disfunzionali - che coinvolgono gli endosomi e i lisosomi, il sistema immunitario, il metabolismo del colesterolo, i mitocondri, le cellule staminali neurali e il resto - potrebbero essere pezzi intrecciati di un unico gigantesco puzzle.

"Loro, nella mia mente, possono essere tutti integrati in un'unica entità, che io chiamo l'elefante", ha detto Nixon. Le disfunzioni endosomiali-lisosomiali, ad esempio, potrebbero facilmente influenzare tutti gli altri percorsi e inviare interruzioni che si propagano attraverso le singole cellule e il cervello. Ma se le disfunzioni sono intrecciate, potrebbe non esserci un singolo innesco definitivo per la malattia di Alzheimer.

Anche altri ricercatori stanno iniziando a vedere l'Alzheimer meno come un singolo disturbo distinto che come un assortimento di processi che vanno male insieme. Se questo è vero, i trattamenti che prendono di mira solo una proteina in questa cascata, come l'amiloide, potrebbero non avere molti benefici terapeutici. Ma un cocktail di droghe - diciamo, uno che prende di mira le zampe dell'elefante, uno che prende di mira la sua coda e uno che prende di mira la sua proboscide - potrebbe essere sufficiente per abbattere l'animale.

Tuttavia, troppe persone insistono nel lanciare il dibattito su ciò che causa l'Alzheimer come un problema di alternativa, ha detto Nixon. Lo rimproverano, sostenendo che le sue convinzioni sull'importanza del meccanismo endosomiale-lisosomiale devono significare che non crede che l'amiloide-beta abbia alcun ruolo nella malattia. "È come se non si potessero giustapporre due idee rilevanti", ha detto.

Nella malattia di Alzheimer, l'amiloide-beta può essere un killer, ma potrebbe esserci una serie di proteine ​​accumulatrici tossiche che sono ugualmente importanti nell'uccidere la cellula, ha detto. L'amiloide-beta è come una buccia di banana in un bidone della spazzatura. "C'è tutta una serie di altra spazzatura che potrebbe essere ancora più disgustosa della buccia di banana", ha detto Nixon.

Small concorda sul fatto che potrebbe avere più senso che l'ipotesi endosomiale-lisosomiale, l'ipotesi della neuroinfiammazione e l'ipotesi della cascata amiloide si combinino a un certo punto in una teoria più ampia. «Puoi farlo con il rasoio di Occam», disse.

Le implicazioni di questa prospettiva più ampia potrebbero andare oltre il campo dell'Alzheimer. Gli indizi raccolti dall'Alzheimer potrebbero aiutare la nostra comprensione di altri disturbi neurodegenerativi, come il morbo di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA, o morbo di Lou Gehrig) e dell'invecchiamento. Potrebbe valere anche il contrario: Weaver legge spesso anche la letteratura sulla SLA e sul Parkinson, sperando che le loro intuizioni "si rivolgano al nostro mondo", ha detto.

Nuovi farmaci, nuove teorie

L'entusiasmo per le spiegazioni al di là dell'ipotesi della cascata amiloide non significa che le persone abbiano perso interesse per i farmaci anti-amiloide attualmente in fase di sperimentazione. Aisen e molti altri ricercatori sono ancora ottimisti sul fatto che possiamo basarci sul moderato successo di lecanemab. Anche se i farmaci affrontano solo una parte di ciò che non va nell'Alzheimer, qualsiasi miglioramento potrebbe essere un'ancora di salvezza per i pazienti.

"I pazienti hanno bisogno di qualcosa", ha detto Weaver. "E spero davvero che una di queste [idee] si riveli giusta."

Dopo tanti anni di fallimenti farmacologici, i risultati del lecanemab sono stati una buona notizia per Hardy. Ha volato da Londra a San Francisco in modo da poter essere presente quando i risultati sono stati presentati alla fine di novembre alla conferenza Clinical Trials on Alzheimer's Disease. Avrebbe potuto guardare i risultati da casa online, ma voleva essere parte dell'entusiasmo e "sentire cosa pensano gli altri dei risultati".

Anche se Hardy ha contribuito a lanciare l'ipotesi della cascata amiloide decenni fa e crede ancora nel suo potere, è sempre stato estremamente ricettivo alle idee in evoluzione.

Nel 2013, Hardy e il suo team hanno scoperto che le mutazioni in un gene coinvolto nel sistema immunitario potrebbero aumentare il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer ad esordio tardivo. Da allora, ha spostato l'attenzione del suo laboratorio sullo studio della microglia. Sospetta che i depositi di amiloide possano attivare direttamente la microglia per causare un'infiammazione dannosa.

A molti ricercatori, il sistema immunitario offre una spiegazione affascinante e flessibile per l'Alzheimer, che si adatta sia all'ipotesi dell'amiloide che ad altre idee. Un rapporto nel numero di luglio 2020 di The Lancet elencato la varietà di fattori di rischio noti per la demenza, che vanno dall'inquinamento atmosferico al trauma cranico ripetitivo alle infezioni sistemiche. "Voglio dire, va avanti all'infinito", ha detto Weaver. "Sono diversi come la notte e il giorno."

Il filo che li collega, ha proseguito, è il sistema immunitario. Se sbatti la testa e danneggi i tessuti, il sistema immunitario interviene per ripulire il casino; se vieni infettato da un virus, il tuo sistema immunitario si sveglia per combatterlo; l'inquinamento atmosferico attiva il sistema immunitario e provoca infiammazione. Gli studi hanno dimostrato che anche l'isolamento sociale può portare all'infiammazione del cervello e la depressione è un noto fattore di rischio per la demenza, ha detto Weaver.

Il sistema immunitario è anche intimamente connesso al sistema lisosomiale. "Il modo in cui le cellule usano la via lisosomiale per interiorizzare, degradare o riciclare le proteine ​​è fondamentale per come può verificarsi una risposta neuroimmune", ha detto Young.

Ma anche la rete endosomiale-lisosomiale è sintonizzata molto finemente e ha una moltitudine di parti mobili che funzionano in modo diverso nei diversi tipi di cellule. Ciò rende più difficile prendere di mira, ha detto Young. Tuttavia, spera che nei prossimi anni ci sarà un'esplosione di nuovi studi clinici mirati a questa rete. Young, Small e Nixon stanno tutti lavorando per prendere di mira diversi aspetti di questa rete.

Parte del fascino dell'ipotesi della cascata amiloide era che offriva una soluzione semplice al morbo di Alzheimer. Alcune di queste altre ipotesi portano ulteriori livelli di complessità, ma è una complessità che gli scienziati - e un numero crescente di startup - ora sembrano disposti ad affrontare.

In attesa di sollievo

Travaglini è tornato alla ricerca sull'Alzheimer in una fase avanzata del suo lavoro di dottorato. Nell'ottobre 2021, ha iniziato all'Allen Institute, setacciando fette di campioni di cervello di persone morte a causa della malattia. Lui e il suo team stanno compilando il file Atlante delle cellule della malattia di Alzheimer di Seattle - un riferimento che descriverà in dettaglio gli effetti della malattia sul diverso mix di cellule del cervello. Come parte di questo lavoro, stanno analizzando i cambiamenti nell'attività di più di cento tipi di cellule nella corteccia durante la progressione della malattia di Alzheimer.

"Il volto cellulare della malattia è così importante, perché mette tutti questi cambiamenti e ipotesi molecolari nel contesto della cellula in cui si stanno effettivamente verificando", ha detto Travaglini. Se metti la proteina amiloide o tau sulle cellule in un piatto, le cellule iniziano a deteriorarsi e muoiono. "Ma non è stato così chiaro come stanno cambiando i diversi tipi di cellule".

Il suo lavoro ha già fornito spunti interessanti, come il fatto che i neuroni più vulnerabili alla malattia sono quelli che hanno stabilito connessioni extra-lunghe attraverso la corteccia del cervello, dove nasce gran parte della nostra capacità cognitiva. Qualcosa in quel tipo di cellula potrebbe renderlo più suscettibile alla malattia, ha detto.

Travaglini e i suoi collaboratori hanno anche visto un aumento del numero di cellule come la microglia, aggiungendo ancora più prove all'idea che la neuroinfiammazione sia una parte importante del processo. Hanno anche già scoperto una serie di geni che sono espressi in modo improprio nel cervello delle persone con malattia di Alzheimer, compresi i geni legati alla rete lisosomiale-endosomiale. Alla fine, il loro lavoro potrebbe aiutare a scoprire i tempi in cui le cose vanno male in cellule specifiche, svelando uno dei più grandi misteri della malattia.

Travaglini ha cercato di visitare i nonni il più spesso possibile. Tempo fa, sua nonna aveva bisogno di essere trasferita in una casa di memoria assistita; anche suo nonno è andato. "Voleva stare con lei", ha detto Travaglini.

Erano compagni costanti da quando si erano conosciuti a Filadelfia al college; si sono sposati più di 60 anni fa in Giappone, dove era di stanza per il servizio militare. È sempre stato difficile per lui vederla scivolare via, ma è diventato ancora più difficile di recente quando anche a lui è stata diagnosticata la demenza, anche se non l'Alzheimer. Parlava amorevolmente di lei, ma poi aggiungeva "non le piaccio più davvero", ha detto Travaglini. La famiglia gli avrebbe ricordato che non era vero, che era la malattia.

La mattina presto del 1° dicembre morì la nonna di Travaglini. Aveva 91 anni.

Il suo morbo di Alzheimer era troppo avanzato perché lei potesse capire a cosa stesse lavorando suo nipote, ma almeno suo nonno aveva la possibilità di sapere che Travaglini faceva ricerche nel campo della demenza. "Era davvero orgoglioso di questo", ha detto Travaglini.

Il sostegno familiare è importante per ricercatori come Travaglini in più di un modo. Milioni di famiglie si stanno offrendo volontarie per aiutare a testare nuovi farmaci e nuove idee per far progredire la comprensione della malattia di Alzheimer, ben sapendo che i risultati probabilmente non si materializzeranno abbastanza presto per aiutarli.

Fino a quando non verranno trovate cure efficaci, Patira continuerà a curare i pazienti con demenza affidati alle sue cure tenendo loro le mani durante il viaggio e aiutandoli a navigare nelle loro relazioni in evoluzione con le loro famiglie. La più grande paura dei suoi pazienti è che non saranno più in grado di riconoscere i loro nipoti. "È doloroso pensare con la tua testa", ha detto. "E questo è doloroso da pensare per i propri cari."

La ricerca sul campo, ora più aperta ad altre alternative, continuerà ad andare avanti, con buone e cattive notizie. "Anche se gli studi non funzionano, impari qualcosa dai fallimenti", ha detto Patira. "È frustrante come medico, ma fa bene alla scienza".

"Carol conosceva le implicazioni"

Poco dopo la scoperta di Hardy che il APP gene era il motivo per cui la sua famiglia era così colpita dall'Alzheimer, Carol Jennings lasciò il suo lavoro di insegnante per lavorare a tempo pieno sostenendo e sostenendo la ricerca sull'Alzheimer. Nei decenni successivi, ha lavorato a stretto contatto con Hardy e poi con altri ricercatori dell'University College di Londra.

Jennings non ha mai fatto il test genetico per il APP mutazione che ha portato suo padre, tre zie e uno zio - cinque delle 11 persone della sua famiglia - a sviluppare il morbo di Alzheimer. "Non pensava che ne valesse la pena, perché non c'era niente che potessimo fare", ha detto Stuart Jennings, il marito di Carol, che è un pastore metodista e storico. “Diceva: 'Domani potrei essere investita da un autobus; perché preoccuparsi di qualcosa che accadrà tra 30 anni?'” Anche i loro due figli non sono stati testati.

Nel 2012, a Carol Jennings è stata diagnosticata la malattia di Alzheimer. Aveva 58 anni.

Carol Jennings è una delle pochissime persone che i ricercatori possono guardare e dire esattamente perché il suo cervello si è deteriorato. Il cervello della stragrande maggioranza dei malati di Alzheimer, la cui malattia non è legata a un gene specifico, è più aperto all'interpretazione.

"La cosa interessante è che i primi sintomi erano [che] le cose che faceva male peggioravano", ha detto Stuart Jennings. "Scherzavamo tutti sul fatto che potesse perdersi passando dalla camera da letto al bagno." Alla fine, questo è diventato letteralmente vero. Aveva sempre procrastinato, ma è diventata molto all'ultimo minuto.

Poi le cose in cui era brava, come fare le valigie e organizzare, hanno iniziato a deteriorarsi. Le ci sono voluti anni per ottenere una diagnosi formale, ma una volta che l'ha fatto, è stato traumatico per i primi due giorni, Stuart ha detto: "Carol sapeva quali erano le implicazioni".

Così ha iniziato a dare istruzioni. Quando muore, ha detto a Stuart, il suo cervello deve essere donato alla banca del cervello gestita dal team dell'University College di Londra, come lo sono stati i cervelli degli altri membri della sua famiglia afflitti. Gli disse che non doveva tenerla a casa se non ce la faceva, ma doveva tenerla pulita. Tutti i piccoli dettagli sono stati appianati. “Era brillante. Ha organizzato tutto. L'ho solo supportata, davvero ", ha detto Stuart.

È riuscito a tenerla a casa ei ricercatori dell'UCL continuano a seguire la famiglia Jennings. Anche il figlio di Carol e Stuart, John, lavora a stretto contatto con loro adesso.

Mentre parlava su Zoom, Stuart a volte accarezzava la testa di Carol dal suo posto accanto a lei, mentre giaceva a letto con il raffreddore. A causa del suo morbo di Alzheimer, non può più alzarsi dal letto o parlare se non per dare risposte sì o no a certi suggerimenti. Durante la conversazione, entrava e usciva dal sonno, ma quando era sveglia e guardava l'intervista, non sembrava che stesse zitta.

Forse in quei momenti una parte di lei era tornata sul palco a tenere conferenze sul morbo di Alzheimer, mettendo insieme le parole con facilità, ispirando e impressionando il pubblico. Nei suoi discorsi, sottolineava l'idea che "si tratta di famiglie, non di provette e laboratori", ha detto Stuart. "È stato abbastanza potente, credo, per i rappresentanti della droga da ascoltare."

Carol non era infastidita dal fatto che i trattamenti che alterano la malattia non arrivassero in tempo per aiutarla - per lei, questo era un piccolo punto. "Carol ha sempre lavorato sul principio che è per i bambini e per le generazioni future", ha detto Stuart.