Il "farmaco vivente" CAR T sta affrontando alcuni dei peggiori flagelli medici dell'umanità

Ripubblicato da Platone

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Chiedi a un ricercatore sul cancro qual è il trattamento rivoluzionario del decennio e ti diranno che CAR T prende la corona.

La terapia ingegnerizza geneticamente le cellule immunitarie di una persona, trasformandole in super soldati che danno la caccia alle cellule del sangue cancerose. Con una velocità sorprendente, sono state adottate molteplici terapie CAR T stato approvato dalla FDA per i tumori del sangue precedentemente incurabili. Finora sono stati trattati con la terapia oltre 15,000 pazienti.

Per il dottor Carl June, un pioniere della tecnologia presso l'Università della Pennsylvania, stiamo solo grattando la superficie del potenziale di CAR T.

In un prospettiva articolo pubblicato in Natura questa settimana, June e colleghi hanno delineato un percorso da seguire.

Alla radice, la terapia CAR T attinge al naturale “istinto killer” di un tipo di cellula immunitaria, chiamata cellula T, e la dirige verso un bersaglio particolare, ad esempio le cellule tumorali del sangue. Ma con un’attenta riprogettazione, la terapia CAR T può essere modificata geneticamente per affrontare un’ampia gamma di nemici medici più importanti dell’umanità: malattie autoimmuni, asma e cuore, malattie del fegato e dei reni causate da muscoli sempre più irrigiditi.

Ancora più intrigante, CAR T può aiutare a ripulire le cellule "zombie" senescenti, che sono collegate a malattie legate all'età, o combattere l'HIV e altre malattie infettive virali.

"Stiamo solo iniziando a realizzare il pieno potenziale di questa droga vivente", disse gli autori.

Cos'è ancora CAR T?

CAR T sta per "terapia del recettore chimerico dell'antigene T". Mi piace pensarlo come un Mr. Potato Head con parti plug-and-play.

La "patata" centrale è la cellula T immunitaria, una famiglia di cellule che normalmente esaminano i nostri corpi per cercare e distruggere invasori come il cancro o le infezioni. Aggiungete a queste "parti" CAR: "ganci" proteici geneticamente modificati che possono afferrare una proteina specifica su una cellula malata.

Il CAR T è stato inizialmente sviluppato per combattere l’HIV, con risultati poco brillanti, ma è diventato famoso per la sua efficacia nel trattamento dei tumori del sangue. Ecco come funziona di solito: le cellule T di un paziente vengono isolate da un prelievo di sangue e geneticamente potenziate con costrutti proteici CAR in laboratorio. Dopo essere stati reinfusi nel corpo, i super-soldati sfuggono alle difese delle cellule tumorali, con una singola cellula ingegnerizzata che uccide centinaia se non migliaia di nemici cancerosi.

CAR T è davvero "un nuovo pilastro della terapia", hanno affermato gli autori. Con le cellule T coinvolte in altre malattie, la terapia può fare di più?

Una solida lotta

La prima mossa per espandere la CAR T oltre i tumori del sangue è prendere di mira i tumori solidi: si pensi al pancreas, al seno, al colon e altri. Purtroppo i risultati sono stati "in gran parte deludenti" in molteplici studi clinici finora, hanno affermato gli autori.

Ma da questi fallimenti abbiamo imparato tantissimo. A differenza dei tumori del sangue, i tumori solidi costruiscono una “fortezza” biologica locale e pompano sostanze chimiche che tengono a bada le cellule T e smorzano la loro attività distruttiva. Un’idea per aiutarli a sfondare è l’iniezione diretta di cellule T CAR nei tumori. Un altro è usare CRISPR per equipaggiare le cellule CAR T con un profilo genetico (aggiunta o eliminazione di determinati geni) che elude queste difese.

Sfortunatamente, rimangono altri ostacoli. I tumori solidi sono spesso composti da un amalgama di cellule, ciascuna con la sua distinta impronta digitale di proteine di superficie. Ciò rende difficile per un singolo progetto CAR T dare la caccia a tutte le cellule cancerose. Alcuni bersagli proteici, chiamati antigeni, punteggiano anche l'esterno delle cellule sane, causando danni collaterali.

Poi c’è la possibilità di scatenare un uragano immunitario. Qui, le cellule T CAR si espandono rapidamente all’interno del corpo per combattere il loro bersaglio canceroso, ma a loro volta portano il sistema immunitario del corpo in modalità di crisi, una condizione chiamata “sindrome da rilascio di citochine”. Il risultato finale può essere devastante, con febbre, rapido calo della pressione sanguigna e persino insufficienza multiorgano.

Come con qualsiasi altro farmaco, il dosaggio è fondamentale. Un modo potenziale per evitare l'overdrive immunitario è dare alle cellule T una spinta limitata nel tempo. Invece di aggiungere CAR direttamente nel codice genetico di una cellula che la trasforma permanentemente in super soldati CAR T, una soluzione alternativa consiste nell'utilizzare l'mRNA, il "traduttore" dei geni. Il risultato finale è simile, con la cellula pronta all'azione con le sue nuove proteine CAR. Ma a differenza degli inserti genetici, l'mRNA è temporaneo, il che significa che le cellule CAR T possono liberarsi del loro personaggio di super soldato e tornare alla loro solita identità di cellule T, permettendo a sua volta al sistema immunitario di calmarsi.

Un universo in espansione

I tumori solidi sono difficili da debellare, ma la buona notizia è che le loro difese non esistono contro altre malattie. Ad esempio, i disturbi autoimmuni, il diabete, l’irrigidimento del muscolo cardiaco o le cellule zombi generalmente non hanno una fortezza protettiva, il che significa che è più facile per le CAR T penetrare e mantenere la loro attività killer. A differenza dei tumori, noti per la loro capacità di mutare, queste malattie hanno spesso un profilo genetico stabile, in modo che le CAR possano mantenere la loro efficacia.

Finora, l'uso più promettente di CAR T al di fuori del cancro è per le malattie autoimmuni.

Torna in 2022, un piccolo studio clinico su pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES), una malattia autoimmune pericolosa per la vita, ha scoperto che le cellule CAR T si espandono rapidamente nei loro corpi e alleviano i sintomi.

Il LES è il tipo più comune di lupus. Qui, il sistema immunitario del corpo dichiara guerra ai propri tessuti. Il principale colpevole è un altro tipo di cellula immunitaria, chiamata cellula B, che normalmente produce anticorpi per combattere le infezioni. Nelle malattie autoimmuni, le cellule B scambiano l’amico per il nemico, etichettando i tessuti sani – cuore, polmoni, reni – come bersagli da eliminare.

Dopo la terapia CAR T, nessuna delle cinque persone coinvolte nello studio faceva più affidamento sui farmaci immunosoppressori giornalieri. Sorprendentemente, le cellule B sono tornate pochi mesi dopo, ma senza alcun sintomo o danno agli organi.

In un altro prova del concetto, un team ha utilizzato CAR T per un paziente con sindrome da anti-sintetasi, una malattia autoimmune che distrugge i polmoni e i muscoli e causa l'artrite. Tre mesi dopo, i muscoli del paziente sono migliorati, insieme a una minore infiammazione nei polmoni.

Gli scienziati lo sono ora sperimentando CAR T in modelli murini di asma grave, con le cellule che proteggono dagli attacchi gravi che durano molto tempo dopo il trattamento stesso. Altri sforzi stanno affrontando le malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla, che colpiscono la guaina protettiva attorno ai nervi.

Sebbene promettenti, le attuali configurazioni CAR T non discriminano tra cellule B sane o malate. Numerosi sforzi stanno ottimizzando i "ganci" CAR per mirare specificamente a quelli dannosi. Uno studio nei topi per l'emofilia, un disturbo della coagulazione, ha scoperto che i modelli più recenti lasciavano intatte le cellule B sane. Test clinici per testare il progetto sono in corso.

Il selvaggio West

Ecco dove CAR T diventa davvero sperimentale.

Prendi la fibrosi cardiaca, l'irrigidimento dei muscoli cardiaci, che può verificarsi dopo un infortunio o una malattia cronica o durante l'invecchiamento e alla fine porta all'insufficienza cardiaca. Ci sono poche opzioni di trattamento.

In una prova di concetto, uno studio l’anno scorso ha scoperto che la riprogrammazione diretta delle cellule T all’interno del corpo dei topi utilizzando l’mRNA ha invertito il tessuto cicatrizzato nei loro cuori dopo una singola iniezione. La fibrosi non colpisce solo il cuore. Anche fegato, reni, polmoni e muscoli soffrono di un simile irrigidimento, rendendoli bersagli ideali per la terapia CAR T.

"Con una carenza di terapie mirate direttamente alla fibrosi, le cellule CAR T possono fornire un modo potente e selettivo di trattare tali malattie", hanno affermato gli autori.

Ma forse l'uso più audace della terapia CAR T è distruggere le cellule "zombie" senescenti. Sebbene vive, queste cellule non svolgono i loro normali compiti, pompando invece un gruppo di molecole tossiche nell'ambiente circostante. Un sacco di prova spettacoli che la rimozione di queste cellule con sostanze chimiche o ingegneria genetica aumenta la durata della salute, ma con efficacia variabile.

Ecco dove CAR T può aiutarti. Le cellule senescenti hanno antigeni specifici, che le rendono bersagli perfetti per la terapia. Uno studio che ha curato topi con cancro ai polmoni e malattie del fegato ha scoperto che la rimozione delle cellule zombi prolungava la vita.

Conclusione? Le cellule CAR T si stanno rapidamente espandendo oltre l'oncologia. Rimangono i blocchi stradali: la terapia è molto costosa e potenzialmente pericolosa per innescare tempeste immunitarie. Non sappiamo ancora se le cellule possono danneggiare o ringiovanire i tessuti sani mentre navigano nel corpo.

Ma per gli autori, stiamo entrando nel prossimo capitolo di un trattamento trasformativo. “Le applicazioni teoriche sono vaste e la piattaforma è potente… stiamo solo iniziando a realizzare il pieno potenziale di questo farmaco vivente”.

Immagine di credito: labden / Shutterstock.com