טיפול במניעת אנדרוגן (ADT) הוא הטיפול העיקרי בסרטן ערמונית גרורתי, אך ההתקדמות לסרטן ערמונית עמיד לסירוס (CRPC) היא כמעט אוניברסלית. בשנים האחרונות פותחו מעכבי קולטן אנדרוגנים חזקים (AR), כולל אנטגוניסט AR enzalutamide.
למרות שהן מוצלחות ברוב המקרים, תרופות אלו יכולות בסופו של דבר להפסיק לפעול, ישנה הבנה מוגבלת כיצד מתרחש שינוי זה. מחקר חדש מאת אוניברסיטת מישיגן מרכז רוגל לסרטן מציע כי מעכבי קולטן אנדרוגנים יכולים לחוט מחדש ולעצב מחדש את תפקוד גידולי הערמונית, ובמקרים מסוימים, אפילו להפוך אותם לאגרסיביים יותר.
ג'ושי אלומקאל, MD, פרופסור למשפחה של וויצ'ה לאונקולוגיה ופרופסור לרפואה פנימית, שהצוות שלו הוביל את המחקר הזה בשיתוף עם מעבדת Zheng Xia במכון האביר לסרטן באוניברסיטת אורגון לבריאות ומדעים, אמר, "הצורך הגדול ביותר שלא מסופק במרפאה כרגע הוא הבנת הדרכים לעקיפת גידול שהופך עמיד לתרופות מכוונות לקולטן אנדרוגן, כך שנוכל לקבוע כיצד לטפל בצורה הטובה ביותר בחולה שהגידול שלו החל לגדול."
"ברגע שה-enzalutamide מפסיק לעבוד, יש אפשרויות מוגבלות. אנחנו לא יודעים איך ולמה רוב הגידולים הופכים עמידים".
מדענים רצו להבין מה קיים בגידולים אלה מלכתחילה, ומה קרה לאחר שהגידולים החלו לצמוח בטיפול באנזלוטמיד. חולים נרשמו לניסוי ארוך טווח לאיסוף ביופסיות גרורות לפני ואחרי שהגידול פיתח עמידות לטיפול. מדענים השיגו דגימות חוזרות ונשנות מ-21 חולים, מה שאפשרו להם להבין את המנגנונים הפועלים בגידול של כל חולה.
אלומקל אומר, "זהו האוסף הגדול ביותר של ביופסיות גרורות מותאמות לפני ואחרי אנזלוטמיד. כדי להבין עמידות לתרופות, חוקרים אוספים לעתים קרובות דגימות מחלק מהמטופלים לפני הטיפול ומקבוצה אחרת שהגידולים שלה עמידים לטיפול. עם זאת, גישה זו הרבה פחות מדויקת מכיוון שיכולים להיות הבדלים משמעותיים אחרים בין אותם מטופלים. אתה לא יכול לקבוע אם ההבדלים קשורים בחשיפה לתרופות או קשור יותר לכך שהגידולים פשוט שונים מלכתחילה".
שיטת הדגימה הרציפה מציעה תמונה ברורה יותר של האופן שבו עמידות לאנזלוטמיד עשויה להופיע.
לאחר השוואה של דגימת הבסיס לדגימת ההתקדמות מאותו חולה, מדענים לא מצאו שינויים משמעותיים בביטוי הגנים ברוב הגידולים.
אלומקל אומר, "שתוכנית ביטוי הגנים של גידול לפני הטיפול נראתה דומה מאוד בהתקדמות בזמן השימוש באנזלוטמיד היא די יוצאת דופן. זה מדבר על כמה טוב רוב הגידולים יכלו להסתגל ולהשאיר את מנוע קולטן האנדרוגן פועל למרות הטיפול באנזלוטמיד."
אבל זו לא הייתה ההפתעה היחידה.
בשלושה מתוך 21 המקרים, אלומקל וצוותו ראו שינוי עמוק בחיווט הגידולים - או בתוכנית ביטוי הגנים -.
אלומקל אמר, "ידענו שלפעמים גידולים נעשים בלתי תלויים בדלק ואינם מסתמכים עוד על הקולטן לאנדרוגן. גידולים אלה מפעילים במקום זאת תוכנית ביטוי גנים הנפוצה יותר בתאי עצב, ולא בתאי ערמונית, ועוברים לצורה אגרסיבית הנקראת סרטן ערמונית נוירואנדוקרינית".
"ב-15 אחוז מהמקרים, הגידולים הפכו גם ללא תלות בדלק מסיבה אחרת. גידולים אלו היו מחווטים באופן ייחודי והתאימו ביותר לתת-סוג של סרטן הערמונית הנקרא סרטן ערמונית כפול-שלילי, כלומר לגידולים כבר לא היה הקולטן לאנדרוגן כמנוע. אבל הם גם לא הפכו לסרטן ערמונית נוירואנדוקרינית".
"בתחילה, כמעט כל גידולי הערמונית הם זוללים גזים: תלוי מאוד בדלק ומופעל על ידי קולטן האנדרוגן כמנוע. כאשר מטופלים בטיפולים הורמונליים, רוב הגידולים נשארים תלויים בדלק אך נעשים חסכוניים יותר בדלק, מסוגלים להגיע רחוק יותר עם פחות בנזין".
"העבודה שלנו הראתה שרוב הגידולים - גם לאחר קבלת אנזאלוטמיד - נותרו תלויים מאוד בדלק, מה שמרמז שהמשך הכוונה לקולטן האנדרוגן יכול לעשות הבדל עצום בגידולים אלה."
אלומקאל גילה ששלושה גידולים הוסבו לסרטן ערמונית שלילי כפול - בדומה לרכב חשמלי. מנוע הבנזין הוחלף במערך מכונות מובחן לחלוטין שאיפשר לגידולים לגדול ולשרוד. "מוטציות ה-DNA שנמצאו בביופסיות הבסיס וההתקדמות מגידולי הממירים הללו היו זהות, מה שמצביע מאוד על כך שאנזלוטמיד חיט מחדש לחלוטין את המנוע של הגידול המקורי תלוי בדלק כדי להפוך ללא תלות בדלק בהתקדמות המחלה. זה שינוי דרמטי לעטוף את הראש סביבך".
הצוות של אלומקל גילה גנים מסוימים שבאו לידי ביטוי גבוה בגידולי הבסיס שהתפתחו בסופו של דבר לסרטן ערמונית כפול שלילי, למרות העובדה שלגידולי הבסיס היו מראה דומה מתחת למיקרוסקופ. ממצא זה מרמז שחלק מהגידולים קיימים במצב היברידי, בתחילה תלויי דלק אך רגישים להתפתח לסרטן ערמונית כפול שלילי לאחר טיפול באנזלוטמיד.
אלומקל אומר, "תוצאות משיטת הדגימה הרציפה מצביעות על כך שאנזלוטמיד גורם לגידולים להסתגל, במקרים מסוימים בצורה דרמטית."
אלומקל מציין זאת "חתימת הגנים שהוא זיהה היא ראשונית, ולצוות יש עוד עבודה לעשות. ובכל זאת, העובדה שה ה-DNA נראה דומה בממירים מעיד מאוד על כך שאנזלוטמיד מתכנת מחדש גידולים. יש לנו עוד עבודה לעשות, אבל ייתכן שניתן יהיה לזהות מטופלים בסיכון הגדול ביותר שהגידול שלהם יהפוך לבלתי תלוי בדלק לאחר טיפול בתרופות כמו אנזלוטמיד."
עיון ביומן:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. et al. פרופיל תעתוק של ביופסיות מטופלות תואמות מבהיר גורמים מולקולריים של פלסטיות השושלת הנגרמת על ידי אנזאלוטמיד. קהילת Nat י"ב, 13 (5345). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
