טיפול פרוטונים ב-FLASH: חשיפת טכניקת הלידה האופטימלית

רדיותרפיה FLASH - אספקת קרינה טיפולית בשיעורי מינון גבוהים במיוחד - מציעה פוטנציאל להפחתת רעילות רקמות נורמלית תוך שמירה על פעילות אנטי-גידולית. בעוד שכמעט כל המחקרים עד כה היו פרה-קליניים, ה טיפול ראשון בחולה עם FLASH בוצע בבית החולים האוניברסיטאי לוזאן בשנת 2019, וה ניסוי קליני ראשון בבני אדם השלים את הצבירה בשנה שעברה.

רוב מחקרי ה-FLASH הפרה-קליניים, כמו גם הטיפול בחולה, השתמשו באלקטרונים. אבל מערכות טיפול בפרוטונים יכולות גם לספק שיעורי מינון FLASH, ויכולות להתגלות כמבטיחות במיוחד לשימוש קליני, להציע חלוקת מינון קונפורמית יותר מאלקטרונים ויכולת לטפל בגידולים עמוקים יותר. ניתן להעביר קרני פרוטונים באמצעות טכניקות שונות היוצרות מבנים שונים בקצב המינון המרחבי-זמני. אז מהי האופציה האופטימלית ביותר לאספקת קרני פרוטונים FLASH?

צוות בראשות אריק דיפנדרפר מאוניברסיטת פנסילבניה משתמש במודלים חישוביים כדי לגלות זאת. דיפנדרפר (מציג מטעם המחבר הראשון ריי יאנג מ-BC Cancer) תיאר את עבודת הקבוצה לקבוע באופן כמותי אילו היבטים של מבנה קצב המינון של פרוטון ממקסמים את אפקט ה-FLASH.

החוקרים דימו ארבעה מצבים של העברת פרוטונים FLASH: סריקת קרן עיפרון (PBS), המספקת את קצב מינון המוקד המיידי הגבוה ביותר; פיזור כפול באמצעות מסנן רכס; פיזור כפול מאופנן בטווח באמצעות גלגל מאפנן מסתובב; וגישת PBS-RF היברידית שבה אלומת העיפרון מועברת דרך מסנן רכס כדי להקרין את כל העומקים בו זמנית.

לאחר מכן הם השוו את ההשפעה של מצבי אספקת FLASH שונים אלה על חסך רקמות רגיל. בפרט, הם בחנו שלושה מדדי פונדקאים של חסכון ברקמות: אפקט דלדול החמצן; קינטיקה של היווצרות מינים רדיקליים אורגניים; והישרדות של תאי חיסון במחזור.

כדי לדגמן את המדדים הללו, כל טכניקה שימשה כדי לספק תוכנית שיא של Bragg פרוסה מרחבית עם 11 שכבות אנרגיה למטרה של 5x5x5 ס"מ. פלט הציקלוטרון עבור FLASH הוגדר כזרם אלומה של 500 nA, מה שנותן קצב מינון של כ-2 Gy/ms בשיא Bragg.

המודל מחשב התפלגות מינון מרחבית באמצעות נתוני מכונה ממערכת הטיפול בפרוטונים IBA בפן. לאחר מכן, הצוות השתמש בתפוקות המודל כדי לכמת את הפרמטרים הרדיופיזיים, הרדיוכימיים והרדיוביולוגיים האמורים לעיל, על בסיס ווקסל אחר ווקס. דיפנדרפר ציין כי הגמישות של המודל מאפשרת לחדד פרמטרים לצורך השוואה עם ראיות ניסוייות חדשות.

החוקרים בחנו לראשונה אפנון רגישות לרדיו באמצעות אפקט החמצן: ההשערה שדלדול חמצן במינונים גבוהים במיוחד מחקה היפוקסיה ברקמות רגילות, מה שהופך אותן לעמידות יותר לרדיו. דיפנדרפר הראה כיצד בשיעורי מינון גבוהים במיוחד, דלדול חמצן חולף מתרחש באופן דיפרנציאלי על פני חלל וזמן ומפחית את שקיעת המינון האפקטיבי.

הצוות חישב את דלדול החמצן והתאוששות תלויי קצב המינון, וקבע שקיעת אנרגיה לעומת ריכוז חמצן עבור כל ארבעת מצבי האספקה. טכניקת PBS-RF ההיברידית הציגה את השינוי המשמעותי ביותר כלפי מטה בריכוז החמצן.

חמצן הוא רק אחד מכמה מינים תלויי קצב מינון המאפשרים היווצרות של רדיקלים אורגניים, מבשר ידוע לנזק ל-DNA. אז בשלב הבא, החוקרים השתמשו במשוואות קצב רדיוכימי כדי לקבוע את ריכוז הרדיקלים האורגניים לאורך זמן, כאשר השטח המצטבר מתחת לעקומה הוא מדד פונדקאי לנזק ב-DNA. עבור כל ארבע שיטות המסירה, FLASH הפחית את רמת הנזק בהשוואה לקרינה המקובלת המקבילה.

מנגנון פוטנציאלי נוסף שהוצע כדי להסביר את האפקט חוסך הרקמות של FLASH הוא הפחתה במוות המושרה מקרינה של תאי חיסון במחזור בשיעורי מינון גבוהים במיוחד. כדי לחקור זאת, הצוות יישם מודל רדיוביולוגי השוקל כיצד קרינה מצטלבת עם מאגר הדם במחזור כדי לכמת את הישרדותם של תאי חיסון.

שרטוט השיעור של תאי החיסון שנהרגו כפונקציה של קצב המינון עבור ארבע הטכניקות גילה ש-PBS גורם למוות התאים הגדול ביותר, ככל הנראה משום שהוא מאפשר את מירב הזמן לחלקים שונים במאגר הדם להיחשף לקרינה.

בסך הכל, כל שלושת המודלים המכאניסטיים הסכימו על הדירוג שלהם, כאשר הכי הרבה רקמות שנראו עבור מודל PBS-RF. טכניקות האספקה ​​הפחות אפקטיביות היו PBS, ככל הנראה בשל זמני הריפוי הארוכים המובנים שלה (במיוחד עבור החלפת שכבת אנרגיה) המאפשרים חידוש חמצן משמעותי, שמירה מוגברת של רדיקלים והפחתת הישרדות תאי חיסון.

"זיהינו הבדלים במבנה קצב המינון המרחבי-זמני עבור טכניקות מסירה שונות וכיצד זה משפיע על חסך רקמות בשיעורי מינון גבוהים במיוחד, בצורה עדינה יותר מאשר רק להסתכל על קצב המינון הממוצע בשטח," סיכם דיפנדרפר. הממצאים של הצוות יכולים לסלול את הדרך להבנה טובה יותר והתאמת המבנה המרחבי-זמני של תוכניות טיפול בפרוטונים כדי למקסם את אפקט FLASH.