אימונותרפיה - רתימת המערכת החיסונית של הגוף עצמו למלחמה בסרטן - היא בעלת פוטנציאל לחולל מהפכה בטיפול בסרטן. אבל בעוד שסרטן דם כמו לוקמיה ולימפומה מגיבים היטב לאימונותרפיה של סרטן, גידולים מוצקים מציגים תגובה מוגבלת.
סיבה אפשרית אחת לפער זה היא הביטוי המגוון של חלבוני פני השטח בסוגי סרטן שונים. לדוגמה, החלבון SLAMF7 הקשור לממברנה - המפעיל את מערכת החיסון ומניע פגוציטוזיס (בליעה) של תאים סרטניים על ידי תאי חיסון - מתבטא על ידי תאי סרטן בדם, אך לא על ידי גידולים מוצקים.
במטרה להפוך את תאי הגידול המוצקים לקליטים יותר לאימונותרפיה, חוקרים ב- המרכז לסרטן באוניברסיטת טקסס, MD פיתחו פלטפורמת ננוטכנולוגיה שמפעילה את הביטוי שלהם של SLAMF7. מתואר ב טבע ננוטכנולוגיה, הפלטפורמה מבוססת על ננו-חלקיקי גידול דו-ספציפיים (BiTNs) הכוללים ליבה פולימרית המצומדת עם ליגנדים מכווני גידול ו-SLAMF7.
"עם הפלטפורמה החדשה הזו, יש לנו כעת אסטרטגיה להמיר גידול מוצק, לפחות מבחינה אימונולוגית, להידמות לגידול המטולוגי, שלעתים קרובות יש לו שיעור תגובה גבוה בהרבה לטיפולי אימונותרפיה", אומר ון ג'יאנג, שהוביל את המחקר יחד עם בטי קים. "אם נצליח לתרגם ולאמת את הגישה הזו במרפאה, זה עשוי לאפשר לנו להתקרב לרמת הפעילות המקסימלית של תרופות אימונותרפיות עם סוגי סרטן שלא הגיבו טוב באופן מסורתי".
במבחנה ו in vivo הערכה
החוקרים חקרו לראשונה את הפלטפורמה חוץ גופית, באמצעות תאי סרטן שד חיוביים ל-HER2. הם יצרו BiTNs ספציפיים לתא עבור יישום זה על ידי צימוד הננו-חלקיקים עם נוגדנים אנטי-HER2 כדי להיקשר לתאי הגידול, ו- SLAMF7 כדי להפעיל תגובה חיסונית. הננו-מצומד שנוצר - BiTNHER - כיוון באופן סלקטיבי לתאי סרטן שד חיוביים ל-HER2 וסימן אותם עם SLAMF7.
הצוות אישר כי BiTNHERתאים סרטניים מסומנים עוררו רמה גבוהה יותר של phagocytosis בהשוואה לננו-חלקיקים לא מצומדים. BiTNHER גם גרם לרגישות של תאי סרטן השד לטיפול בנוגדן אנטי-CD47, החוסם את האות "אל תאכל אותי" מתאי הגידול, והעלה עוד יותר את הפעילות הפאגוציטית.
לאחר מכן, הצוות העריך את BiTNHER בעכברים עם גידולי סרטן שד של תאי TUBO, המבטאים את גרסת המכרסמים של HER2, או תאי 4T1 שחסרים קולטן זה. טיפול באמצעות BiTNHER פלוס אנטי-CD47 הפחית משמעותית את עומס הגידול והאריך את ההישרדות של עכברים עם גידולי TUBO; ההשפעה האנטי-גידולית לא נצפתה בגידולי 4T1.
החוקרים מציינים שהטיפול המשולב הוביל לעיכוב משמעותי של הגידול בהשוואה ל-BiTNs או אנטי-CD47 בלבד. מחקר רעילות לטווח ארוך לא מצא הבדל משמעותי בספירת הדם בין עכברים לא מטופלים ומטופלים.
כדי להדגים את הרבגוניות של פלטפורמת ה-BiTN, החוקרים התאימו את הננו-חלקיקים לכיוון קולטן גידול אחר - קולטן פולאט המתבטא בסרטן שד משולש-שלילי. הם יצרו את BiTNFo על ידי החלפת הנוגדן האנטי-HER2 בפולאט. BiTNFo תאים סרטניים ממוקדים והפכו לתאים המבטאים SLAMF7. כצפוי, דגירה של תאי 4T1 עם BiTNFo ואנטי CD47 הובילו לפאגוציטוזיס גדול יותר ממה שנראה עבור תאי TUBO.
"מכיוון שמדובר במבנים מהונדסים, זה יכול לשמש כגישת הכנס-הפעל כדי לשלב חומרים שונים המכוונים לגידולים או מולקולות חיסוניות על פני השטח של הננו-חלקיק", אומר קים בהצהרה לעיתונות.
החוקרים בדקו גם את BiTNFo במודל עכבר ספונטני של גרורות 4T1, טיפול בגידולים הראשוניים עם BiTNFo ואנטי CD47 לפני כריתה כירורגית. שילוב זה עיכב את הישנות המחלה המקומית אך לא הפחית גרורות מרוחקות או האריך את ההישרדות הכוללת. הוספת אנטי-PD1 לטיפול, לעומת זאת, הובילה לעיכוב גרורות ממושך, כאשר שניים מתוך שבעה עכברים הראו הישרדות ארוכת טווח ללא גידולים.
אימונותרפיה בתוספת פרץ של קרינה מטפלת בגידולי מוח בעכברים
לבסוף, כדי לשפר עוד יותר את הרלוונטיות התרגום של מודל זה, הצוות חקר משטר טיפול לאחר ניתוח. כאן, גידולים בעכברים נכרתו ביום 12 ללא כל טיפול מקדים, ולאחר מכן מיום 15, החיות טופלו בשילוב המשולש של BiTNFo, אנטי-CD47 ואנטי-PD1. טיפול זה לאחר הניתוח עיכב גרורות והישרדות ממושכת - מה שמצביע על כך שגם ללא טיפול תוך-גידולי, BiTNs יכולים לסייע בחיסול תאי גידול שיוריים ולהפחית מחלות מערכתיות.
בשלב הבא, החוקרים מתמקדים בתרגום הטכנולוגיה החדשה הזו לקליניקה. "כדי להקל על התרגום הקליני, אנו בוחנים אסטרטגיה מבוססת חלבון שבה נפתור חלבון דו-ספציפי שיכול לפעול בדומה ל-BiTN", אומר ג'יאנג. עולם הפיזיקה. "זה ידרוש הנדסת חלבון/נוגדנים, אבל סביר להניח שיהיה קל יותר לעמוד באישורים הרגולטוריים."
