ביטוי הגנים מווסת באופן הדוק, כאשר גנים רבים מציגים השתקה ספציפית לתא כאשר תוצר החלבון שלהם משבש את התפקוד התאי הרגיל. אלמנטים לא מקודדים שולטים במידה רבה בהשתקה זו, והפרעה שלהם עלולה לגרום למחלות אנושיות.
אזור בגנום שזכה לתשומת לב מועטה בגנטיקה רפואית הפך למקור למחלה נדירה. קבוצה ב- אוניברסיטת אקסטר גילתה שינויים גנטיים באזור המווסת את תפקוד הגנום על ידי הפעלה או כיבוי של גנים. כתוצאה מכך, הם מצאו מפתח שיכול לעזור לזהות גורמים נוספים למחלות לא שכיחות.
המחקר הזה הוא דוגמה מאוד חריגה של מחלה הנגרמת על ידי מוטציות מעבר ל-exome, אזור הגנום המקודד לגנים. גן בשם HK1 שבדרך כלל אינו ממלא תפקיד ברקמת הגוף הרלוונטית, במקרה זה, הלבלב, נמצא, לראשונה, מושפע משינויים.
חיפוש של מדענים אחר סיבה גנטית של היפראינסוליניזם מולד לקחה דרך מורכבת יותר. בניגוד לסוכרת, מצב זה גורם לכך שהלבלב של התינוקות מפריש עודף אינסולין. תינוקות עשויים להיוולד גדולים מאוד ולחוות בעיות הקשורות לרמת סוכר נמוכה בדם. אם המחלה לא מטופלת כראוי, המוח עלול להיגמר מחומרי תזונה חיוניים, וכתוצאה מכך לקויות למידה או אפילו מוות.
הצוות בראשות ד"ר שרה פלנגן מאוניברסיטת אקסטר נתן תשובות ופתח דרך חדשה לחקור את הסיבות למחלות נדירות רבות וחמקמקות.
ד"ר פלנגן הסביר: "נאבקנו לקבוע מה קורה ב-50% מהתינוקות האלה ללא סיבה גנטית ידועה להיפר-אינסוליניזם מולד. חיפשנו פגמים בגנים במשך שנים, אבל זה נשאר חמקמק בצורה מתסכלת".
מדענים השתמשו בטכנולוגיה מתקדמת כדי לרצף את הגנום של 17 אנשים עם היפראינסוליניזם מולד. הם גילו שהווריאציות הגנטיות שגרמו למחלה לא התרחשו בתוך חלבון אלא בתוך 'מתג רגולטורי', שחשוב להפעלה וכיבוי של חלבון בלבלב.
לחולים עם היפראינסוליניזם מולד הופעל HK1 של הלבלב עקב שינויים גנטיים. בדרך כלל, הלבלב מכבה את הגן שגורם לאינסולין להיווצר גם כאשר רמות הסוכר בדם נמוכים. עם זאת, המדענים גילו שהוא פעיל, מה שאומר שהוא מנסה להוריד את רמת הסוכר בדם לרמות מסוכנות. רעיון זה נתמך על ידי בחינת אוסף מיוחד של רקמת לבלב.
ד"ר פלנגן אמר, "זה חשוב להפליא להיות מסוגל לספק תשובות להורים שנואשו לדעת את הגורם למצבו של ילדם. כעת, לאחר שהתגלו גרסאות ה-HK1, רצף גנום שגרתי בילדים חולים יהיה השיטה המושלמת לזהות אותם באבחון קליני, המאפשר תוצאות משופרות. ממצאים אלה גם סוללים את הדרך לטיפול משופר במצב זה עם פיתוח תרופות המעכבות HK1, ו כתוצאה מכך ייצור אינסולין, בהיותה אפשרות אמיתית."
"עוד יותר מרגש הוא הפוטנציאל של גישה זו לפתיחת גורמים למצבים גנטיים אחרים. כעת אנו יודעים שעלינו להסתכל על פני הגנום כולו כדי למצוא שינויים גנטיים שעשויים להשפיע על מתגים רגולטוריים. עלינו להתמקד בחלבונים הכבויים ברקמת האיברים הרלוונטיים למחלה וללמוד כיצד ומדוע מכבים אותם. גישה זו תוכל לקדם במהירות את הגנטיקה ולספק תשובות וטיפולים טובים יותר".
עיון ביומן:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et al. גרסאות לא מקודדות המשבשות אלמנט רגולטורי ספציפי לרקמות ב-HK1 גורמות להיפר-אינסוליניזם מולד. נט ז'נה (2022). DOI: 10.1038 / s41588-022-01204-x
