פיטר דונלי הוא פרופסור למדע סטטיסטי באוניברסיטת אוקספורד והמנכ"ל של Genomics PLC, המשתמשת בנתונים גנטיים אנושיים בקנה מידה גדול כדי ליידע שירותי בריאות וגילוי תרופות. בראיון זה הוא, לורן ריצ'רדסון, ושותף כללי a16z ויניטה אגרוואלה לדון במושג ציוני הסיכון הפוליגני עם וכיצד זה מאפשר לנו לכמת עד כמה התצורה הגנטית האישית שלך, בכללותה, משפיעה על הסיכון שלך למחלה.
הם חוקרים כיצד ההבנה המעמיקה שלנו של המרכיבים הגנטיים של מחלות נפוצות, כגון סוכרת, מחלות לב וסרטן, עוזרת להעצים משמרת מ'טיפול בחולים' לניהול סיכונים ורפואה מונעת. אבל ראשית, השיחה מתחילה בהסבר כיצד החשיבה של גנטיקאים על בסיס המחלה הוסטה על ידי התקדמות טכנולוגית שהופכת את רצף הגנום לזול ומהיר יותר.
הערה: ראיון זה פורסם במקור כפרק של Bio Eats World. התמליל עבר עריכה קלה למען הבהירות. ניתן להאזין לפרק המלא כאן.
פיטר דונלי: אז, אנחנו יודעים כבר הרבה זמן שגנטיקה מעורבת ברגישות למחלות אנושיות. ויש קשת של מחלות בכל הנוגע לזה. בקצה אחד של הספקטרום, יש כמה מחלות שבהן גנטיקה היא כל הסיפור. אם אתה יורש במקרים מסוימים גרסה אחת או שתיים מוטציות או לא נכונות של גן, אתה בהחלט חולה. סיסטיק פיברוזיס היא דוגמה, מחלת הנטינגטון היא דוגמה. בדרך כלל מדובר במחלות קשות, אבל בנפרד הן נדירות מאוד.
ואז בקצה השני של הספקטרום נמצאות כל המחלות הכרוניות הנפוצות, כל סוגי הסרטן הנפוצים שבהם יש גורמי סיכון אחרים שקשורים לרוב לאורח החיים שלנו או לסביבה שלנו. לגבי המחלות הללו, במהלך כ-20 השנים האחרונות, היה פיצוץ בידע שלנו ובהבנה שלנו לגבי איך הגנטיקה משתלבת בזה. למדנו שחלקים רבים מהגנום שלנו משפיעים על הסיכון למחלות האלה, אבל במובנים קטנים. זה לא שיש גן אחד עבורו מחלת לב או גן בודד עבור סוכרת. במקום זאת, אלפי, או עשרות אלפים, או אולי אפילו מאות אלפי מיקומים בגנום שלנו משפיעים על הסיכון למחלה מסוימת.
VINEETA AGARWALA: אז, חזותית אחת שאני אוהב להשתמש בה כשאני מסביר את המושג הזה הוא דמות משחק וידאו שצועדת דרך הגנום, ויש לו ציפית איתו. ובכל פעם שהוא פוגע באתר וריאנט שבו אתה יכול לקבל, נניח A או T, לפעמים ה-A יהיה גורם סיכון. וכך הוא מרים אבן ושם אותה בציפית שלו ואז ממשיך לצעוד לאורך כל הגנום. בכל פעם שאתה נתקל באתר סיכון, אתה מרים [אבן] אחת ואתה צועד דרך הגנום כולו בדרך זו.
בסופו של דבר, הציפית של כל מטופל, אם תרצו, מלאה בנטל שונה של אבני סיכון גנטיות. אבל אם מסתכלים על פני האוכלוסייה, כולנו חולקים הרבה מאותן אבנים בשקית הסיכון שלנו. ולכן יש לנו הרבה חפיפה משותפת בגורמי הסיכון ובמסלולים שלנו שבאמצעותם אנו מגיעים לתוצאה מסוימת של מחלה כמו סוכרת, אבל לכולנו יש כמויות שונות ותערובות ותערובות שונות של פרופיל הסיכון הזה.
במבט לאחור, באמת קשה להסביר מחלה שכיחה כל כך עם אוסף גדול מאוד של מוטציות נדירות.
פיטר: זה חזותי מאוד מועיל, אני חושב, ויניטה. שני הדברים שהייתי מוסיף לו הם שאנחנו כנראה חושבים על גרגרי חול או חלוקי נחל כי יש כל כך הרבה כאלה.
ויניטה: כן. כי יש מיליונים.
פיטר: והדבר הנוסף שיש לומר הוא שלפעמים הדמות הקטנה של משחק הווידאו הייתה מגיעה לגרסה שלמעשה - סיכון מופחת, אז הם היו מוציאים חלוק נחל. אז, לחלק מאיתנו יהיה יותר נטל על המחלה הספציפית הזו, כי יש לנו יותר מהווריאציות האלה שיש להן עלייה זעירה בהשפעה מאשר אלה שיורדות, ולחלק מאיתנו יהיה נטל נמוך עבור המחלה הזו בגלל שאנחנו יש לי הרבה יותר כאלה שמקטינים את הסיכון, אז [אנחנו יכולים] להוציא את חלוקי הנחל מהשק.
VINEETA: אבל בעצם עבור אלה מאיתנו שבסופו של דבר חולים בסוכרת, למעשה רוב גורמי הסיכון שלנו עשויים להימצא בשקים של אנשים אחרים. וזו הסיבה שאם פיטר ואני סובלים מסוכרת, עדיין יש סיכוי שנגיב לאותן תרופות, מה שמבחינה קלינית זה נהדר.
לורן ריצ'רדסון: אני מבין. לכן, המשותף של הווריאציות הללו והדרך המשותפת שבה אנו צוברים אותן הן שמובילות ליכולת לטפל במחלה דרך מסלול מסוים ולהיות יעילים.
מסתכלים לאחור במקצת בעגמומיות על הימים ההם כי יש עכשיו כמעט 100,000 גרסאות במקומות שונים בגנום שלנו אשר בנפרד קשורים לסיכון.
פיטר: זו נקודה ממש טובה. כל הגרסאות שתורמות לסיכונים, כולם נפוצים בנפרד. אתה יודע, אנחנו מדברים על A או T במיקום כלשהו בגנום, ואולי ל-30% [מהאנשים] יש את ה-A ול-70% יש את ה-T. אז שניהם נפוצים באוכלוסייה. זה לא כמו הקצה השני של הספקטרום שבו יש גרסאות נדירות מאוד שיש להן השפעה עצומה על אדם. אלו גרסאות נפוצות שיש להן השפעה זעירה.
מעבר לגרסה אחת, מחלה אחת
VINEETA: אני חושב שכדאי לציין שכל ההשערה הזו שלפיה מדובר בעצם בגרסאות נפוצות שמסבירות את עיקר המחלה הנפוצה נשמעת ברורה עכשיו אבל היה די שנוי במחלוקת אפילו לפני כמה עשורים. אנשים היו משוכנעים שרק מוטציות מחלה נדירות יכולות לייצר השפעות גדולות מספיק כדי לגרום למחלה. המחשבה הייתה שמוטציות הגורמות למחלות צריכות להיבחר נגד אבולוציונית ולכן הן צריכות להיות נדירות באוכלוסיה. אז, כשאנחנו מסתכלים על מחלה כמו סוכרת או מחלת לב, אתה יודע, אלוהים, מוטב שנוכל למצוא אוסף גדול של מוטציות נדירות שמייצרות בנפרד מחלות אצל אנשים שונים.
במבט לאחור, באמת קשה להסביר מחלה שכיחה כל כך עם אוסף גדול מאוד של מוטציות נדירות. במקום זאת, למדנו כעת באמצעות מספר מחקרים סטטיסטיים גדולים שכל כך הרבה אתרים של הגנום מעורבים, אבל זה היה צעד משמעותי מאוד קדימה שהתבסס על נתונים.
פיטר: כן. אנשים ניסו לזהות את הווריאציות הגנטיות הקשורות לסיכון למחלות נפוצות במשך 15 או 20 שנה. ו[לא מצאנו רבים], מלבד גנים מסוימים המעורבים בתפקוד החיסוני או אולי קומץ דוגמאות של וריאנטים גנטיים בודדים שהשפיעו על הסיכון למחלות נפוצות.
אחר כך יכולנו לעשות מחקרים מסוג אחר ובקנה מידה אחר, מה שנקרא מחקרי אסוציאציה גנום-רחביים. [כאן] אתה מסתכל על מספר גדול של אנשים שיש להם את המחלה ומספר רב של אנשים שלא, ואתה מודד אותם, למשל, בחצי מיליון מיקומים בגנום שלהם. אתה פשוט מחפש מקומות בין חצי המיליון האלה שיש הבדלים בתדירות בין האנשים החולים לאנשים הבריאים, כי אם אחת מהגרסאות הללו נוטה יותר לגרום למישהו לחלות - לפתח, למשל, מחלת לב בדוגמה שלנו - אז זה" יהיה נפוץ יותר בקרב אנשים עם מחלת לב.
אנחנו יודעים כבר הרבה זמן שגנטיקה היא חלק מהסיכון של זה. יש לנו עכשיו דרך לכמת את זה, ואנחנו יכולים למדוד את ההשפעה.
אז הצלחנו לעשות את אלה בקנה מידה גדול בפעם הראשונה לפני כ-15 שנה. זו הייתה תקופה יוצאת דופן בשטח כי לאחר שניסינו במשך שנים רבות וכמעט שלא הגענו לשום מקום, פתאום מצאנו כ-15 או 20 גרסאות ל-7 מחלות נפוצות. מסתכלים לאחור במקצת בעגמומיות על הימים ההם כי יש עכשיו כמעט 100,000 גרסאות במקומות שונים בגנום שלנו אשר בנפרד קשורים לסיכון. אבל בימים הראשונים, לאחר שלא הגענו לשום מקום, פתאום הצלחנו למצוא את אלה, וכפי שאמרה Vineeta, הם גרסאות נפוצות.
VINEETA: כעת אנו יודעים מאותם מחקרים את גודל אבן הנחל בכל עמדה, כי המחקרים האלה אומרים לנו מה ההשפעה של יש מוטציה מסוימת על הסיכון למחלה מסוימת. אז, עכשיו, רשמנו את מאות אלפי האתרים האלה בדיוק במשקל האבן שהייתם קולטים אם הייתם עושים את מצעד הגנום שעליו דיברנו.
לורן: כן. זו פשוט דרך אחרת לחשוב על וריאנטים, לעומת להיות כמו, "זו הגרסה האחת שגורמת למחלה." זה מוסיף לידע המצטבר שלנו כיצד, אתה יודע, מספר רב של וריאנטים תורמים כולם לסיכון המחלה שלנו.
צורתה של גנטיקה קלינית מודרנית
לורן: עכשיו כשדיברנו על כמה מסובך וקשה לפענח את הגנטיקה האנושית, בואו נדבר על מה יש לנו לבדיקות גנטיות במרפאה ולמה הם משמשים היום.
פיטר: אז, בדיקות גנטיות היום הן כולן על הקצה של הספקטרום שבו יש וריאנטים גנטיים שיש להם השפעות גדולות מאוד. ישנם מקרים שבהם אנו יודעים שישנם גנים מסוימים או וריאנטים מסוימים שיש להם השפעה גדולה על הסיכון של אדם. אלו הם מקרים שבהם מישהו כבר ממש חולה ואנחנו מנסים להבין מה גורם לזה, או מקרים שבהם היסטוריה משפחתית של מחלה מרמזת שאולי יש אחת מהמוטציות האלה שיש לה השפעה גדולה במשפחה, אז אנחנו מנסים ולבדוק את הגן באדם מסוים כדי להבין קצת יותר את הסיכון שלו.
דוגמה לכך תהיה בדיקת הגנים BRCA1 או BRCA2, כאשר לסוג מסוים של מוטציה יש השפעה גדולה על הסיכון של אישה לחלות בסרטן השד. הסיכון לאישה ממוצעת הוא קצת יותר מ-10% מהחיים, אבל עם מוטציית BRCA, זה עשוי להיות 50%, 60% או אפילו 80% סיכון לכל החיים. לכן, ישנן מספר דוגמאות שבהן אנו יודעים שיש גנים שבהם למוטציות יש השפעה גדולה, ורוב הבדיקות הגנטיות הנוכחיות הן סביב אלה.
VINEETA: הייתי אומר, זה נולד אפילו במסלול ההכשרה הקלינית לגנטיקה קלינית כיום. בוודאי בארה"ב, הכשרה בגנטיקה קלינית היא בעצם סיור במרפאות מחלות נדירות מאוד שבהן מדובר בילדים צעירים עם הפרעות התפתחותיות, מדובר בחולים עם קרדיומיופתיות נדירות תורשתיות.
זה הפוקוס כי זה המקום שבו אנו נוחים להשתמש בבדיקות גנטיות בפרקטיקה הקלינית כיום. זה לא במחלה נפוצה למרות שכיום אנחנו מבינים שאולי למעלה ממחצית מהסיכון למחלות נפוצות רבות הוא בעצם תורשתי, אבל זה לא מתאים לעובש המקורי הזה של וריאנט אחד, מחלה אחת.
עכשיו, בגרסה הגיונית של העולם, אם היינו יודעים על הציונים האלה, היינו עושים משהו שונה מאוד.
לורן: נכון. אז, מה שאנחנו משתמשים בבדיקות גנטיקה היום הוא מחפשים מוטציות נדירות שגורמות להשפעה גדולה, אבל זה לא הרוב של האופן שבו הגנטיקה משפיעה על הסיכון שלנו למחלה. במקום זאת, השילוב הזה של גרסאות נפוצות הוא שכולם משפיעים על הסיכון למחלה שלנו. אז איך אנחנו חושבים עכשיו על ריב ופתרון המורכבות הזו של הגנטיקה האנושית למידע בר-פעולה עבור חולים ורופאים?
פיטר: אנחנו יודעים כבר הרבה זמן שגנטיקה היא חלק מהסיכון של זה. יש לנו עכשיו דרך לכמת את זה, ואנחנו יכולים למדוד את ההשפעה. אז באנלוגיה של מישהו שהולך יחד עם שק מרים חלוקים או פיסות חול, אנו יכולים לדעת היכן המיקומים החשובים, כמה גדול חלוק הנחל שאתה מוסיף או מוציא מהשק, ושהם יצליחו. בסופו של דבר עם שק במשקל מסוים. אנו קוראים לדברים המספריים ציון הסיכון הפוליגני. זה רק מצרף ביעילות את ההשפעות של מיליון מיקומים אלה בערך בגנום.
VINEETA: סכום משוקלל.
פיטר: כן. עבור יחיד, עבור מחלה ספציפית, אתה יכול לקבל את ציון הסיכון הפוליגני. אם עשינו זאת עבור הרבה פרטים באוכלוסייה, נקבל מגוון של ציונים. חלק מהאנשים יהיו בקצה הגבוה מכיוון שהם פשוט מקבלים יותר מהווריאציות שמגבירות את הסיכון שלהם, וחלקם יהיו בקצה הנמוך.
רק בשנתיים האחרונות הייתה לנו את היכולת לזהות מספיק מהווריאציות האלה כדי לדעת מה הן ולבחון את ההשפעה של הציונים האלה בקבוצות גדולות ולומר, "בסדר. נניח שאני יודע איפה אתה נמצא בטווח התוצאות הזה, כמה זה משנה למחלה הזו?" מסתבר שזה עושה הרבה הבדל. אם אתה לוקח סרטן שד, למשל, לשים בצד את הגנים BRCA שבהם למוטציות יש השפעה גדולה על אישה. אם תחשב את ציון הסיכון הפוליגני הזה, לאישה באמצע ההתפלגות תהיה סיכון לכל החיים לסרטן השד של אולי 10% או 11%.
ברפואה הקלינית, אנחנו כבר מרבדים חולים לפי סיכון באמצעות כלים שונים, אבל לא הייתה לנו דרך טובה להוסיף את המרכיב הגנטי לציונים שבהם אנחנו כבר משתמשים. ועכשיו יש לנו את הדרך הזו.
הנשים שנמצאות באחוזים העליונים של ציון זה, אלו שיש להן יותר מהגרסאות הלא מועילות לסרטן השד, הסיכון שלהן לכל החיים הוא יותר כמו 35%, כך שהם בסיכון פי שלושה בערך בהשוואה לממוצע. בכיוון השני, לנשים באחוזים התחתונים יש סיכון לכל החיים שהוא כ-3%. אז יש הבדלים די גדולים בין נשים שונות.
אפשר להסתכל על זה בצורה אחרת ולהסתכל על זה במונחים של גיל. לאישה באחוזים העליונים יש את אותו סיכון לחלות בסרטן שד בשנות ה-40 המוקדמות לחייה כמו לאישה טיפוסית בתחילת שנות ה-50 לחייה. בבריטניה, אנו מציעים סקר לכל הנשים לסרטן השד על ידי ממוגרפיה בגיל 50.
עכשיו, בגרסה הגיונית של העולם, אם היינו יודעים על הציונים האלה, היינו עושים משהו שונה מאוד.
היינו בוחרים את הנשים שנמצאות ברמת הסיכון [בני ה-50] כשהן בנות 40 ונבדוק אותן מוקדם יותר וכנראה לעתים קרובות יותר. עבור הנשים שנמצאות בסיכון נמוך יותר, סביר להניח שהיינו מבצעים בדיקה מעט פחות בתדירות גבוהה, והיינו מתחילים את הבדיקה מאוחר יותר. אנחנו יכולים לעשות את זה עבור הרבה מאוד מחלות עכשיו. יש לנו את ה הזדמנות לנסות ולהשתמש בזה על אנשים שהם בריאים כרגע כדי להבין את הסיכון שלהם קדימה במשך 10 או 15 או 20 השנים הבאות.
אנחנו יכולים להבין איך להגיב לזה, כמו לשנות את האופן שבו אנחנו מסננים, מה שיהיה טבעי עבור חלק מסוגי הסרטן, כדי לתת לנו הזדמנות להידבק במחלה הרבה יותר מוקדם כשהתוצאות טובות יותר. לחלופין, נוכל לנקוט בהתערבויות טיפוליות ממוקדות, סטטינים למחלות לב, למשל, ולכוון את אלה לאנשים הנכונים בצורה יעילה יותר ממה שאנו יכולים לעשות זאת כעת. לחלופין, אנשים עצמם מבינים את הסיכון שלהם וקובעים, בעזרת הרופאים שלהם, אילו סוגי שינויים הם צריכים לעשות באורח החיים או בתזונה כדי להפחית את הסיכון שלהם למחלה אחת או שתיים שהם במקרה בסיכון מוגבר לה.
שילוב ציוני סיכון פוליגניים בשירותי הבריאות
VINEETA: פיטר הזכיר את הרעיון של ציונים. רק להתרחק מהגנטיקה לשנייה, קלינאים אוהבים ציונים. לכל רופא יש מספר אפליקציות בטלפון שלו שנבנו במפורש כדי לחשב ציונים כדי להפריד מטופלים לקבוצות שונות. אנחנו פשוט לא רגילים להשתמש בנתונים גנטיים בציונים האלה.
אז פיטר הזכיר קרדיולוגיה. כל רופא ראשוני וקרדיולוג מכיר את ציון סיכון פרמינגהם. זהו ציון המבוסס על גורמי סיכון קליניים וחוזה סיכון של 10 שנים של חולה לפתח מחלת עורקים כליליים. הציון מבוסס על גיל, מין, רמות כולסטרול, לחץ דם, היסטוריית עישון. בהתבסס על זה, זה מייצר סיכון גס למידת הסיכוי שהחולה יפתח מחלת עורקים כליליים. ובהתבסס על חתכים שרירותיים מסוימים, אנחנו מחליטים אם לתת לחולים סטטינים ואספירין כדי לווסת את הסיכון למחלת עורקים כליליים, נכון?
יש בדיחה נפוצה שלמרות שאנו מתייחסים למה שאנו עושים כיום כשירותי בריאות בחלקים רבים של העולם, הן בבריטניה והן בארה"ב, זה באמת טיפול חולים.
אז יש דוגמה לציון לא מושלם שאנחנו כבר משתמשים בו באופן נרחב בפועל כדי לחלק חולים על סמך הסיכון שלהם לפתח מחלה מסוימת בעתיד. אז, כעת אנו מיישמים את הציון הזה אבל הוא לא כולל את כל המידע הגנטי שפיטר מדבר עליו באמצעות ציון סיכון פוליגני. רק עכשיו היו לנו מספיק נתונים על כל הגנום כדי שנוכל להכניס גנטיקה לתמונה, אבל אנחנו אוהבים ציונים. אנחנו אוהבים לחשב אותם, ואנחנו אוהבים לספר למטופלים על הציונים שלהם, ואנחנו אוהבים לקבל החלטות על סמך ציונים.
פיטר: זה בדיוק נכון, אני חושב. ברפואה הקלינית, אנחנו כבר מרבדים חולים לפי סיכון באמצעות כלים שונים, אבל לא הייתה לנו דרך טובה להוסיף את המרכיב הגנטי לציונים שבהם אנחנו כבר משתמשים. ועכשיו יש לנו את הדרך הזו.
לורן: האם אנחנו יודעים מספיק על הגרסאות? האם אפיינו את כל הגרסאות, או שזה משהו שימשיך להתפתח ככל שנמשיך לרצף גנומים נוספים?
פיטר: אני סטטיסטיקאי בהכשרתי, ולעולם לא תגרום לי לומר שיותר נתונים יחמירו אותנו. אז נמשיך להשתפר ככל שנקבל יותר ויותר נתונים. אבל ישנן כמה מחלות כעת שבהן אנו כבר יודעים מספיק כדי להיות מסוגלים לבצע תחזיות משמעותיות של סיכון. בתוך החברה שלנו, Genomics PLC, למשל, יש לנו ציוני סיכון פוליגניים ליותר מ-45 מחלות שבהן אנו חושבים שאתה יכול לתרום תרומה משמעותית להבנת הסיכון. במקרים רבים, גנטיקה תהיה חלק אחד מהסיכון. Vineeta דיבר על מחלת כלילית שבה אנחנו כבר משלבים לחץ דם ו-BMI וגיל ומין והיסטוריה של עישון וכן הלאה. אז באופן טבעי נרצה לשלב אותם.
אבל דבר אחד שיש לגנטיקה הוא שמכיוון שציוני הסיכון הללו למעשה אינם משתנים במהלך חיינו, אנו יכולים להשתמש בהם אצל אנשים צעירים יותר. אז, במחלות לב, לחץ דם, BMI, רמות כולסטרול וכן הלאה, אנחנו מחכים עד שהגוף יתחיל לחרוק ולהראות סימנים של בעיות, ואז אנחנו אומרים, "אה. קריקי, כדאי שנעשה משהו כאן. הסטטינים והאספירין וכן הלאה". זה נותן לנו את ההזדמנות לעשות את זה הרבה יותר מוקדם בחיים כדי להיות מסוגלים לדעת מי יהיה בסיכון בעוד 20 או אפילו 30 שנה ולחשוב על ביצוע ההתערבויות האלה אפילו מוקדם יותר ממה שהיינו עושים אחרת. אז, יש לזה יתרונות גדולים בדרך זו.
לורן: אז היית יודע מה הסיכון שלך כשאתה צעיר. בעוד שגורמי הסיכון האחרים, כמו רמות הכולסטרול שלך, צריכים לחכות עד שאתה בעצם כבר מתבטא במחלה. אתה מגיב למצב שכבר התחיל, בניגוד לספק לך מנגנון לטיפול מונע.
פיטר: בדיוק.
VINEETA: אני חושבת שזה זמן ממש מעניין שזה יגיע לאינטרנט בדיוק כמו שמוצרי בריאות דיגיטליים הפונים לצרכן ממריא, ימין? תארו לעצמכם שידעתם בגיל 18 שהסיכון שלכם למחלת עורקים כליליים נמצא ב-5 האחוזון העליון של האוכלוסייה. אולי בלי קשר להיעדר עישון והמון החלטות אחרות שקיבלת, זה רק נטל הסיכון שהתמודדת איתך. עד כמה זה יכול להיות מוטיבציה לעודד אורח חיים בריא, תזונה בריאה והתערבויות תרופתיות, כפי שפיטר הזכיר? סוף סוף אנחנו גם בונים, במקביל לסיפור הגנטיקה, עולם שלם של בריאות דיגיטלית, אפליקציות, פלטפורמות מעורבות ומבני תמריצים למטופלים להשתתף בטיפול זה וללמוד על הסיכון שלהם ולמעשה לנסות להזיז את המחט עליו.
כמעט כל מאמר שכתבתי, כל הרצאה שנשאתי, כל בקשה למענק, הייתי אומר בהתחלה ובסוף, הדברים האלה באמת מעניינים וישפיעו על המטופלים. אבל בזמן שדיברנו על זה, זה פשוט לא קרה.
פיטר: אני חושב שנקודת מבט אחת מאוד מעניינת היא אם מסתכלים על זה מנקודת המבט של הפרט. אז, יש לנו את הציונים האלה, או כמו שאתה אוהב לחשוב על זה התיק שלך מלא בחלוקי נחל, ויש לך תיק שונה למחלות שונות. אם אתה לוקח אחד מאלה, הסיכוי שאדם נתון יהיה באחוזים העליונים [של הסיכון] נמוך. זה ממש כמה אחוזים, אבל על פני 40 מחלות או 50 מחלות, ושם אנחנו נמצאים עכשיו, תהיו בקטגוריית הסיכון הגבוה עבור כמה מהן.
לכן, אם אתה חושב על זה מהאדם או מספקי שירותי הבריאות שלו, זה נותן לך דרך לדעת מה הם שניים או שלושה דברים שבהם הקונסטלציה של מיליוני וריאנטים גנטיים שהם במקרה ירשו הופכים אותם לסיכון מוגבר באופן משמעותי. זה יהיה שונה עבור אנשים שונים, ויש לנו סיכוי לגלות מה זה.
לורן: זה שינוי עצום.
פיטר: זו תפנית מסיבית. יש בדיחה נפוצה שלמרות שאנו מתייחסים למה שאנו עושים כיום כשירותי בריאות בחלקים רבים של העולם, הן בבריטניה והן בארה"ב, זה באמת טיפול חולים. אנחנו מחכים עד שאנשים יחלים, ואז אנחנו מנסים לפתור את הבעיה.
גישות אלו מאפשרות לנו פרדיגמה חדשה לגמרי, שנקראה מניעה גנומית. אני חושב שזה יהיה שינוי פרדיגמה באופן שבו אנחנו עושים ניהול בריאות האוכלוסייה, כי זה מאפשר לנו לעשות את התחזית הזו הרבה יותר טוב, ואז הכל עניין של ריבוד. מדובר בריבוד של סוגי הטיפולים, ההתערבויות או ההקרנה הנכונים לאנשים שנמצאים בסיכון מיוחד לתנאים אלה.
VINEETA: זה גם שינוי פרדיגמה באופן שבו חשבנו היסטורית על בדיקות גנטיות, כי היסטורית חשבנו על בדיקה עבור כל מחלה, והיה קשה לחשב אותה. ובכן, מה אתה הולך לעשות? האם אתה עומד לעבור בדיקה נפרדת לסוכרת? האם אתה מתכוון להריץ בדיקה מיוחדת עבור קבוצה של וריאנטים הקשורים רק למחלת עורקים כליליים? ואז האם מספר הגרסאות הקשורות לכל אחת מהמחלות הללו ימשיך לעלות? ולכן שינוי הפרדיגמה שם הוא שזו בדיקה אחת שנותנת לך גישה לידע על הסיכון הגנטי שלך אולי למאות מחלות שונות.
כיצד לשפר את ציוני הסיכון הפוליגני
לורן: זה כל כך חזק. זה נראה כמו שינוי אמיתי באופן שבו אנחנו חושבים על טיפול מונע, איך אנחנו חושבים על מתן טיפול, איך אנחנו חושבים על שמירה על הבריאות לעומת תגובה למחלות. אז מה אנחנו עדיין צריכים לעשות כדי לשפר את ציוני הסיכון הפוליגני?
VINEETA: אני חושב שמגוון בנתונים גנטיים הוא מקום שבו התחום עדיין צריך להתקדם. הרבה מבין מחקרי האסוציאציות הגדולים ביותר בכל הגנום שנעשו עד כה נערכו באוכלוסיות קווקזיות, וכתוצאה מכך, אנחנו לא יודעים בוודאות אם ציוני הסיכון הפוליגניים הנגזרים מאותם מחקרים ומאוכלוסיות אלו יהיו הציונים הטובים ביותר עבור חולים ממוצא אתני אחר ומרקע גנטי אחר. אנו יודעים שיש הרבה סיכון גנטי משותף בין אוכלוסיות, ולכן אנו מצפים שיהיה מידע שניתן להעביר בין אוכלוסיות.
אבל זה משהו שאני אישית מצפה לו. וכעת אני מודע למספר ביו-בנקים גדולים שנבנים הודוב אַפְרִיקָהב יפן, ועוד ועוד נתונים גנטיים שמגיעים לאינטרנט כך שציוני הסיכון הפוליגניים הללו יכולים להיות שימושיים בקבוצה מגוונת של אנשים.
פיטר: זו נקודה ממש טובה. בכל המקרים, ציוני סיכון פוליגניים נוטים להיות מועילים בקבוצות שונות, אבל הם בדרך כלל מנבאים ביותר בקבוצה שממנה נגזרו המחקרים המקוריים, וזה בעיקר אנשים ממוצא אירופי. דבר אחד מרכזי וחשוב הוא להרחיב באופן מהותי את המגוון של קבוצות האבות בהן אנו עושים מחקרים גנטיים.
אני חושב שחלק מרכזי נוסף בו הוא להפוך את השיטות שלנו לחכמות יותר, והיה לנו הצלחה מסוימת בכך. אז אחד הדברים שאני הכי גאה בהם בחברה שלנו, אם לחזור לדוגמה של סרטן השד, הוא שציון הסיכון הפוליגני שלנו לסרטן השד הוא חזק יותר באופן משמעותי מהציון הטוב ביותר לסרטן השד שפורסם. אבל באמצעות השיטות שפיתחנו, ציון סרטן השד שלנו עבור נשים ממוצא מזרח אסיה חזק יותר מהציון שפורסם עבור נשים אירופאיות. אז זו דוגמה טובה שבה הצלחנו להשתמש בנתונים ובשיטות חכמות כדי לשפר ביצועים באבות, אבל זה אתגר לתחום.
המשיכה לביוטכנולוגיה
לורן: פיטר, התחלת את המחקר הזה שיצר את ציוני הסיכון הפוליגניים האלה במעבדה האקדמית שלך, אבל עכשיו יצרת את החברה הזו, Genomics PLC. אני סקרן לדעת איך החלטת לעשות את המעבר הזה מהאקדמיה לתעשייה.
פיטר: התמזל מזלי בתפקידי האקדמי להיות ממש במרכז רבות מהתגליות המרכזיות של 10 או 15 השנים האחרונות בהבנתנו את השונות הגנטית ותפקידה במחלות. אבל לפני 5 או 6 שנים בערך, הבנתי שלמרות שהייתה התקדמות יוצאת דופן בידע המדעי שלנו בלמידה על הגרסאות, הייתה לה השפעה מועטה מאוד על שירותי הבריאות. כמעט כל מאמר שכתבתי, כל הרצאה שנשאתי, כל בקשה למענק, הייתי אומר בהתחלה ובסוף, הדברים האלה באמת מעניינים וישפיעו על המטופלים. אבל בזמן שדיברנו על זה, זה פשוט לא קרה.
התברר לי יותר ויותר שזה בגלל שהיו הרבה אתגרים לעבור בין המדע לבין משהו שבעצם עושה הבדל בתחום הבריאות. לאחר שהבנו, יחד עם מספר מעמיתיי, הקמנו את Genomics PLC כדי לעשות שני דברים. אחד מהם היה להמשיך ולעסוק במדע באופן מוחלט בחזית המובילה בעולם. והשני היה להתמודד עם האתגרים הקשים מאוד, במובנים מסוימים אפילו הקשים יותר, של מעבר מהמדע אל שירותי הבריאות.
אז לקחנו חבורה של המוחות הטובים והמבריקים ביותר בתחומנו, יצרנו אותם, וארגנו את עצמנו כסטארט-אפ. ואז המשכנו לעשות מדע יוצא דופן אבל לפתח את המוצרים ולחשוב איך להכניס את המוצרים למערכות הבריאות. חשבו על כל החלקים כמו כלכלת בריאות ורשתות אספקה ופעולות קליניות, ואתם יודעים, חלק התוכנה של המוצר בדיוק כדי לעשות את ההבדל הזה.
אם נוכל להסתכל בנתונים שלנו ונוכל למצוא וריאנט גנטי שהשפעתו זהה בגדול לתרופה שאתה חושב עליה, אז נוכל להסתכל על אנשים שיש להם וריאנט גנטי זה ולראות מה ההשפעות.
לורן: למה אתה לא יכול לעשות את זה באקדמיה? מה יש במערכת הקיימת באקדמיה שמונע ממך לעשות את המעבר הזה ליישום?
פיטר: אני חושב שיש כמה גורמים. אחד מהם הוא מערכת התמריצים. אני חושב שגם הדברים שאנשים מוצאים מתגמלים בנפרד וגם הדברים שהמערכת מתגמלת הם פרסומים או עשיית פיסות מדע. אז זה טבעי לעשות את זה ואז לעצור ולעבור לפיסת המדע הבאה במקום לחשוב איך להוציא אותו לפועל.
השני, אני חושב, הוא על מערכי מיומנויות. האתגרים שבעצם ייצור תוכנה בסטנדרט שיעבוד בסביבת מוצר, של כלכלת בריאות, של פיתוח עסקי כדי להכניס אותה למערכת בריאות. זה הרבה מעבר למערך הכישורים של רוב האקדמאים. זה צריך סוגים שונים של מיומנויות כדי לפתור את הבעיות האלה וכדי לגרום ליצירה הזו לעבוד.
לורן: אני חושב שיש אנשים שחושבים על הפיכתו לפרופסור כשלב האחרון במסע. אבל אתה יכול אפילו לחשוב על זה כעל השלב הבא הוא להפוך לפרופסור, לגלות תגלית, ואז להחליט איזו תגלית, איזה ממצא אתה באמת רוצה לקחת ולהפוך למוצר בעולם האמיתי הוא דרך אחרת לחשוב על הדרך האקדמית .
מסחור כלי לתובנות גנטיות
לורן: אם כבר מדברים על החברה שלך, אני סקרן, איך הופכים משהו כמו ציון סיכון פוליגני למוצר?
פיטר: שאלה טובה. כפי שאתה יכול לדמיין, זה אחד שאנחנו חושבים עליו די הרבה. החברה שלנו הוקמה בהנחה שכמויות גדולות של נתונים המקשרות שונות גנטית לתוצאות באנשים יחד עם אלגוריתמים חכמים יהיו כלי רב עוצמה. אז זה סוג המשאבים המרכזיים שיש לנו.
אנחנו מנצלים את זה בשני כיוונים שונים. אחד מהם הוא בגילוי תרופות כדי לנסות וללמוד על הביולוגיה כדי למצוא מטרות סמים טובות יותר. והקטע השני הוא סביב חיזוי סיכונים, ציוני סיכון פוליגניים. אנחנו בשלב של ביצוע מחקרי יישום. אנחנו מפעילים פיילוט עם שירות הבריאות הלאומי במחלות לב וכלי דם בדיוק במקרה השימוש שדיברנו עליו קודם כדי להוסיף גנטיקה לכלי חיזוי הסיכון הנוכחיים כדי לראות איך זה עובד. בארה"ב, אנחנו כבר עובדים עם מספר מערכות בריאות. אנחנו עובדים עם יוזמת רפואה מדויקת של טייוואן.
אני חושב שהדבר מעבר לזה הוא לעשות יוזמה אחת או שתיים בקנה מידה גדול של בריאות אוכלוסיה עם חזון בעוד 5 או 10 שנים שגישה מהסוג הזה תהיה הרבה יותר שגרתית. לא רק בבריטניה ובארה"ב, אלא באופן כללי במערכות שבהן שירותי בריאות זמינים מכיוון שהחלק הגנטי של זה די זול לאדם, בהשוואה לעלויות בריאות אחרות לפרט. וזה נותן לך תחזיות על פני מחלות רבות. אז יש לנו התמקדות גדולה במעבר מהמדע למוצרים האלה.
לורן: אז כרגע אתה עובד על יישום של ציוני סיכון פוליגניים במערכות הקליניות שלהם. אבל גם הזכרת שאתה יכול להשתמש בגנומיקה כדי להודיע על גילוי תרופות.
פיטר: זה קטע מקביל שחוזר לכל אחת מהווריאציות הללו, שיש לה השפעה קטנה על הסיכון לאדם, עשוי לספר לנו סיפור על חלק מרכזי בביולוגיה של המחלה ההיא. אז, סטטינים מכוונים לגן הנקרא HMG-CoA reductase. יש גרסאות גנטיות שמחייגים את הגן הזה קצת למעלה או למטה. אז אם יש לך את הגרסה שמקטינה אותו מעט, זה כאילו היית על סטטין חלש כל חייך. אפשר להסתכל ולראות שאותם אנשים, למעשה, סובלים פחות ממחלות לב. אז אם נוכל להסתכל בנתונים שלנו ונוכל למצוא וריאנט גנטי שהשפעתו זהה בגדול לתרופה שאתה חושב עליה, אז נוכל להסתכל על אנשים שיש להם וריאנט גנטי זה ולראות מה ההשפעות.
VINEETA: המטרות האלה שפיטר תיאר בהן יש לנו עדויות גנטיות להראות שווריאציות טבעיות באוכלוסיה משנות את הסיכון למחלה ביעד זה, מתוארות כעת כ נטולי סיכון גנטית מטרות למחלות אנושיות. למעשה יש כמה מאמרים נחמדים שחזרו לאחור ובחנו תרופות שנכנסו לניסויים קליניים במהלך השנים האחרונות ובחנו את ההסתברות להצלחתן של התרופות האלה, בשכבות לפי האם המטרה הייתה מטרה נטולת סיכון גנטית או יעד שמועמד בדרך אחרת.
כעת יש לנו ראיות לכך שלתרופות נגד אותן מטרות נטולות סיכון גנטית יש סיכוי גבוה יותר להצליח בניסוי קליני.
פיטר: אנשים קראו לזה הניסוי הקליני של הטבע, וזו דרך מועילה לחשוב על זה.
לורן: אז בעצם, אתה משתמש במשאב הגנומי העצום שלך כדי לעזור לך לזהות מטרות טובות לתרופות עתידיות.
טייק אווי: עתיד הבדיקות הגנטיות במרפאה
לורן: בוא נסיים את השיחה עכשיו עם טייק אווי ברמה גבוהה על התפקיד המתפתח של בדיקות גנטיות במרפאה.
פיטר: מערכות הבריאות נמצאות תחת עומס ולחץ הולך וגובר בגלל עלויות שוקעות. אחת הסיבות לכך היא שאנו נוטים לעשות טיפול רפואי מאוחר יותר במחלה. ואחת הדרכים לפתור את הבעיה היא להשתפר הרבה יותר במניעת מחלות לחלוטין או בהתערבות מוקדמת. מניעה גנומית מאפשרת לנו לזהות אנשים שנמצאים בסיכון גבוה יותר למחלות, להתערב מוקדם, לסנן בצורה יעילה יותר. זה הרבה יותר טוב לחולים כי יהיו להם תוצאות טובות יותר. זה הרבה יותר טוב עבור מערכות הבריאות כי זה מפחית משמעותית את העלויות בטווח הארוך.
VINEETA: הייתי אומר שהשינוי הזה שמתרחש הוא מגנטיקה שימושית לעתים רחוקות, לעתים רחוקות מופעלת, לעתים רחוקות מזמינה, להימצאות ב- סף עידן שבו אנחנו מוכנים סוף סוף להשתמש במידע הזה באותו אופן שבו השתמשנו בכל מיני מידע לא מדויק אך שימושי אחר ברפואה הקלינית. אז אני ממש נרגש לראות את העבודה שפיטר וצוותים אחרים עושים ברחבי העולם בהבאת גנומיקה למיינסטרים.
פורסם ב -7 ביולי 2022
טכנולוגיה, חדשנות ועתיד, כפי שסיפרו הבונים אותו.
תודה על ההרשמה.
בדוק בתיבת הדואר הנכנס שלך לקבלת הערת קבלת פנים.
