סרטן שד טריפל שלילי (TNBC) הוא תת-סוג אגרסיבי הקשור להישנות גרורתית מוקדמת ולתוצאות גרועות יותר של המטופל. הגידול מבטא סמנים מולקולריים של המעבר האפיתל-מזנכימלי, אך הדרישה שלו במהלך גרורות TNBC ספונטניות in vivo נותרה לא מובנת לחלוטין.
מדענים מ ג 'ונס הופקינס רפואה זיהו שינויים מולקולריים משמעותיים בין תאים סרטניים הנצמדים לגידול ראשוני לבין אלו שמתפשטים ויוצרים גידולים מרוחקים.
אנדרו אוולד, Ph.D., פרופסור וירג'יניה DeAcetis למחקר מדעי בסיסי ומנהל המחלקה לביולוגיה של התא בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס, אמר: "כבר זמן רב נזקקנו למטרות טיפול חדשות ולאפשרויות לשד טריפל שלילי סרטן. סרטן אלו חוזרים לרוב תוך שלוש שנים מרגע האבחנה, וטיפולים המשמשים לסרטן שד אחרים אינם פועלים בדרך כלל עבור טריפל שלילי".
מדענים ערכו את המחקר על מודלים של עכברים ורקמות אנושיות. צורה זו של סרטן היא קטלנית במיוחד מכיוון שחסרים לו אותות מולקולריים על פני השטח שלו הקושרים עם ההורמונים פרוגסטרון ו אסטרוגן, כמו גם החלבון מקדם סרטן Her2-neu. רוב סרטן השד הטיפולים כיום מכוונים לאותם סמנים, מה שהופך אותם ללא יעילים עבור אלו עם גידולים משולשים שליליים.
מדענים, במחקר זה, צפו בקפידה הבדלים מולקולריים בין אתרי סרטן שד ראשוניים, או ראשוניים, טריפל-שליליים ואזורים שבהם הוא התפשט, או אתרים גרורתיים, בין שלושה סוגים שונים של תאים: מודלים של עכברים, סרטן אנושי שהושתל בעכברים ודגימות. של רקמות ראשוניות וגרורות שנלקחו משמונה חולים.
שימוש בטכניקות כגון למידת מכונה, הדמיה תאית וניתוח ביוכימי, מדענים זיהו הבדלים בין דפוסי הביטוי הגנומיים של הסרטן הראשוני והגרורתי.
אוולד אמר, "החדשות הרעות מהמחקר שלנו הן שתאים מאתרים גרורתיים מותאמים במיוחד להגירה ולהתנגדות לטיפול. החדשות הטובות הן שזיהינו מספר חלבונים הנקראים גורמי שעתוק שתאים אלה דורשים כדי להתמודד עם האתגרים של נדידה ושגשוג באתרים גרורתיים. ייתכן שנוכל לתכנן טיפולים חדשים שיתמקדו בגורמי התעתוק הללו".
מדענים הבחינו במספר מאפיינים ייחודיים בתאים של עכברים שהושתלו בהם גידולי סרטן שד משולשים שליליים אנושיים או עכברים ששונו לגרסת העכבר של המחלה. והכי חשוב, הם גילו שפלישה של תאי סרטן שד משולשים שליליים לרקמות אחרות בחלק אחר של הגוף, התאים מקבלים שתי תכונות תאיות: תנועה טובה יותר והישרדות.
כדי להשיג זאת, תאי סרטן השד רוכשים את חלבון השלד התאי vimentin, אשר משפר את היכולת של מה שנקרא תאים מזנכימליים לנדוד וליצור תאים חדשים. תאי Mesenchymal הם סוג של תא שנמצא בדרך כלל בעצמות ו מח עצם.
הייצור של חלבון בשם קדרין מציע יתרונות הישרדותיים לתאי סרטן שד משולשים שליליים. החלבון נמצא בדרך כלל בתאי אפיתל המצפים את הצינורות והכיסויים של האיברים ומתחדשים לעתים קרובות.
מדענים מסווגים את מצבם התאי בתור תאי אפיתל-מזנכימליים היברידיים (EMT) כאשר תאי סרטן שד משולשים שליליים מקבלים תכונות הישרדות ונדידה כאלה.
בעזרתה של אלנה פרטיג, Ph.D., מנהלת חטיבה ומנהלת שותפה של מדעים כמותיים, ומנהלת שותפה של מכון ההתכנסות במרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל, מדענים צפו בקפידה במולקולות המעורבות במצבי EMT היברידיים. הם גם עקבו אחר הדפוסים המולקולריים של תאים בודדים במבחני תאים המדגימים פלישה מהגידול הראשוני והיווצרות מושבה באתר גרורתי.
חוקרים השתמשו בטכניקות למידת מכונה כדי לזהות דפוסים בביטוי של כל תא רנ"א, קרוב משפחה של DNA המעורב בסינתזת חלבון. רוב התאים הגרורתיים, גילו החוקרים, הופכים למצב EMT היברידי, שהוא נודד יותר וגמיש יותר. לאחר מכן, מדענים בחנו גידולים ורקמות ראשוניות מאתרים גרורתיים של אותם חולים כדי לאמת מצבים דומים בדגימות משמונה חולים עם ממאירות משולשת שליליות.
ברמה המולקולרית, רוב התאים הגרורתיים מייצרים חמישה חלבונים הנקראים גורמי שעתוק (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 ו-Ovol1) המטפחים יצירת חלבונים המעורבים בפלישה לתאי סרטן או ביצירת מושבה.
אוואלד אמר, "ההבדלים המולקולריים בין גידולים גרורתיים וראשוניים הם ככל הנראה הסיבה לכך שתאי גידול גרורתיים כל כך עמידים לטיפולים הנוכחיים."
מדענים חוקרים כעת דרכים לחסום את הגנים של גורמי התעתוק או את החלבונים הנוצרים שלהם כדי לעצור את צמיחת הסרטן הגרורתי והאם אותם שינויים מולקולריים ותאיים מתרחשים בסוגי סרטן אחרים, כגון אלו במעי הגס, בלוטות יותרת הכליה, בקיבה ובמעי הדק.
עיון ביומן:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth, et al. גרורות משולשות שליליות לסרטן השד כרוכה בדינמיקה מורכבת של מעבר אפיתל-מזנכימלי ודורשת וימנטין. מדע רפואת Translational. DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
