Scientists Used Cellular Rejuvenation Therapy To Rewind Aging In Mice

הועלה מחדש על ידי אפלטון

עוקב: 0

בגיל 70 בערך, העכברים נראו קשישים וחסרי ייחוד. עם זאת, מסתתר מתחתיו שעון סלולרי צעיר, שהופנה אחורה בזמן על בסיס אסטרטגיה זוכת פרס נובל. זה גם ההימור האחרון למציאת מעיין הנעורים, בגיבוי סטארט-אפים אנטי-אייג'ינג כבדי משקל בעמק הסיליקון.

במרכז תכנות מחדש סלולרי חלקי. הטכניקה, מעין ריפוי גנטי, מאלצת תאים לייצר ארבעה חלבונים, המכונים ביחד גורמי ימאנקה. כמו מחקים, הגורמים מנקים את ההיסטוריה הגנטית של התא, מחזירים תאים בוגרים - למשל, תאי עור - לזהות דמוית תאי גזע, ומחזירים להם את כוח העל להפוך כמעט לכל סוג של תא.

התהליך הוא לא הכל או כלום. בתפנית, מדענים גילו לאחרונה שהם יכולים להשתמש בגורמים כדי להריץ לאחור את הקלטת ההיסטוריה הגנטית של התא במקום להרוס אותו כליל. ואם הם עוצרים בנקודה הנכונה, התא מאבד באופן דרמטי את גילו, הופך צעיר יותר אך שומר על זהותו. התוצאות עורר גל של עניין בהעברת הטיפול לבני אדם, עם Calico Life Sciences - חברה אחות לגוגל - ו-Altos Labs, בגיבוי של ג'ף בזוס, במירוץ.

אבל לגורמי ימאנקה יש צד אפל. יותר מדי, והגוף מפתח גידולים סיוטיים הנקראים טרטומות, צבירה של רקמות הכוללת לרוב שיניים, עצם ושרירים מפותחים חלקית. איך לגרום לתכנות מחדש חלקי מבלי לדחוף תאים כל הדרך חזרה לתאי גזע נשאר גם אניגמטי.

A מחקר חדש, בראשותו של ד"ר חואן קרלוס איזפיסואה במכון סאלק ו Altos Labs, הוא מפצח את הקוד. בבדיקת שלושה לוחות זמנים טיפוליים שונים בעכברים, החל מגיל אמצע או מאוחר, הצוות מצא כי התפרצויות קצרות של גורמי יאמאנקה הצעירו את העור והכליות בעכברים שקיבלו טיפולים ארוכי טווח. פרופיל ביטוי הגנים שלהם דומה לזה של עכברים צעירים בהרבה, עם סימנים של חילוף חומרים צעיר.

הניצחון הגדול ביותר היה שהטיפול לא הותיר רמזים לטרטומות או לבעיות בריאות אחרות. "מה שבאמת רצינו לקבוע הוא ששימוש בגישה זו לטווח זמן ארוך יותר הוא בטוח," אמר מחבר המחקר ד"ר פראדיפ רדי.

רענון תאים בבני אדם מזדקנים יהיה הרבה יותר מסובך, לאור הסכנות של תופעות לוואי חמורות. מדענים עובדים על חלופות לטיפול גנטי עבור גורמי Yamanaka. אם יצליח, המרדף יכול להשיק טיפולים חדשים באופן קיצוני להאטה או היפוך של מחלות שצצות עם הגיל, כמו אוסטאופורוזיס, סוכרת ודמנציה.

"המטרה הסופית שלנו היא למצוא צורות חדשות של עזרה לכולם להאט או אפילו להפוך את התהליכים המובילים למחלות", אמר איזפיסואה לאל פאיס. "אני משוכנע שבתוך שני עשורים יהיו לנו כלים שלא רק מטפלים בסימפטומים, אלא גם יכולים לחזות, למנוע ולטפל במחלות והזדקנות באמצעות התחדשות תאית".

Tick-Tock Goes the Epigenetic Clock

איך מזהים את גיל התא?

תשובה אחת טמונה בשעון האפיגנטי. אם הגנים שלנו הם משפטים, אפיגנטיקה הם "סממנים" כימיים, שכמו הערות עריכה, אומרים לגן מתי להפעיל או לכבות. כך לתאים שלנו - נגיד נוירונים ותאי עור - יש את אותו DNA אבל נראים ומתפקדים אחרת לגמרי.

הערות אלו אינן אקראיות. ככל שאנו מתבגרים, אותיות DNA מסוימות רגישות יותר לעריכות. "עט" אחד חזק במיוחד הוא מתילציה, שמוסיפה קבוצה כימית לחלקים נבחרים של ה-DNA ולמעשה מכבה גן. דפוסים אלה מתואמים מאוד עם הגיל הכרונולוגי (מספר השנים שחיית), עד כדי כך שהם נמצאים בשימוש נרחב כסמן ביולוגי להזדקנות. במובן מסוים, סמנים כימיים אלה מייצגים את היסטוריית החיים של התא.

הזן גורמי Yamanaka. מרק החלבונים המווסתים את ביטוי ה-DNA - Oct4, Sox2, Klf4 ו-c-Myc - נקראים על שם ד"ר Shinya Yamanaka. תואר ראשון ב-2006, הגורמים מוחקים את הנוף האפיגנטי של התא - כולל דפוסי מתילציה - והופכים תאים גדלים בחזרה למצב עוברי. המחקר זוכה פרס נובל בישר את עידן תאי הגזע הפלוריפוטנטיים המושרים (iPSCs), המרכיבים עבור מיני מוחות, עוברים תוצרת מעבדה, ואיברים מודפסים ביולוגיים.

למחקר אריכות ימים יש הצלבה היסטורית ארוכה עם תחום תאי הגזע, וגורמים של Yamanaka משכו עד מהרה את עיני המדענים. אבל הם שאלו שאלה נפרדת: מה יקרה אם ניתן לרקמות מזדקנות רק קורטוב של שיקוי ההתחדשות?

התשובה: טבילה במעיין הנעורים. בשנת 2016, הצוות של איזפיסואה בלמונטה הראה כי התפרצויות קצרות של הגורמים התמודדו עם סימני הזדקנות ותוחלת חיים מוגברת במודל עכבר גנטי להזדקנות מהירה. באופן מפתה, הטיפול גם שיקם את השרירים ואת חילוף החומרים בעכברים בני 12 חודשים, ששווים לבני אדם בגיל העמידה. עבודה שלאחר מכן מצאה גם שהגורמים שיפרו את תפקוד הלב, עצב הראייה והמוח, וזכו לעניין נרחב.

"אנחנו משקיעים בתחום הזה [מכיוון] שזו אחת ההתערבויות הבודדות שאנו מכירים שיכולות לשחזר תפקוד צעיר במערך מגוון של סוגי תאים", אמר ד"ר יעקב קימל בקאליקו ל ביוטכנולוגיה טבע.

מתכון לנוער

כדי לבנות משטר תכנות מחדש חלקי, הצוות שאל כמה שאלות. מתי כדאי להתחיל את הטיפול? כמה זמן זה אמור להימשך?

הם עבדו עם שלוש קבוצות שונות של עכברים. מחקר אחד היה קצר, והחל טיפול בגיל 25 חודשים - שווה ערך ל-80 שנה בערך בגיל אנושי - למשך חודש בלבד. השניים האחרים עשו את הדרך הארוכה יותר. קבוצה אחת התחילה בסביבות גיל העמידה, והאחרונה בגיל 35 בערך בשנות אדם. שניהם קיבלו טיפולים עד 22 חודשים, או כגיל 70 בבני אדם. העכברים כולם שונו גנטית כך שניתן היה להפעיל את גורמי הימנאקה על ידי ספוג מי השתייה שלהם בחומר כימי במשך יומיים בשבוע.

החדשות הטובות? אף אחד מהעכברים לא הראה סימנים של טרטומות. העכברים היו תקינים גם בפרופיל הדם שלהם והראו התנהגויות מתח וחרדה דומות לבני גילם שלא טופלו.

החדשות הרעות? טיפול קצר מועד עם הגורמים לא עשה הרבה. השעונים האפיגנטיים שלהם נשארו תקועים ב"מצב הזדקנות", ללא שיפורים גלויים בתפקודי הגוף. הסיבה לכישלון לא הייתה ברורה. ייתכן שהתפרצויות קצרות הטווח לא יספיקו כדי להצעיר תאים, או שהגנום של העכברים הקשישים עלול להינעל במצב "קפוא" במהלך ההזדקנות, מה שהופך את התכנות מחדש ללא יעיל.

לעכברים לטווח ארוך היה מזל טוב יותר. השעונים האפיגנטיים שלהם הוערכו עבור מספר איברים: הכבד, הכליות, העור, השרירים, הטחול והריאות. לעור הייתה התגובה הטובה ביותר לטיפול, כשהגיל האפיגנטי התהפך. בבדיקת ריפוי פצעים, הטיפול חיזק את יכולתם של העכברים לרפא את עורם ללא צלקות, מה שבדרך כלל הופך לבעיה בגיל מבוגר. מחקר גנטי של הרקמות, הצוות מצא גנים מווסתים המעורבים במאבק בלחץ חמצוני - תהליך תאי הפוגע ברקמות ומתגבר עם הגיל - וחיזוק נוסף בגנים כדי לבלום דלקת והזדקנות.

תוך פרופיל חילוף החומרים של העכברים, הטיפול מנע מהמכרסמים הבכירים רמות מסוכנות של שומנים שומניים בדם - מדד נפוץ לבריאות במהלך ההזדקנות - ופרופיל מטבולי טוב יותר. עבודה עתידית צריכה להבין אם אלה "משקפים חילוף חומרים בריא", כתב אריאנה מרקל וד"ר ג'ורג' קיו דיילי בבית החולים לילדים בבוסטון ובאוניברסיטת הרווארד, שלא היו מעורבים במחקר. לדוגמה, השינויים בביטוי הגנים יכולים להיות מסוגלים להילחם במערבולת של סערה מטבולית המתרחשת בדרך כלל עם הגיל, ולהילחם בסוכרת, כולסטרול גבוה או מחלות מטבוליות אחרות הקשורות לגיל.

איפה זה משאיר אותנו?

המחקר, בפעם הראשונה, הראה שאפשר להריץ לאחור את השעון האפיגנטי בעכברים מזדקנים רגילים עם פעימות של גורמי ימאנקה ללא איום של סרטן. אבל זה משאיר הרבה שאלות.

בראש הרשימה היא הסיבה שלא כל הרקמות התחדשו. הכבד, השריר, הטחול ורקמת הריאה שמרו על התכנות האפיגנטי הישן שלהם. אמנם ייתכן שרקמות שונות עשויות להזדקק למשטרי טיפול מותאמים אישית כדי להילחם בהזדקנות, אך ייתכן גם שלכל אחת מהן תהיה "נקודת אל-חזור" מסתורית, שלאחריה הרקמה כבר לא מגיבה לתכנות מחדש סלולרי.

למרקל ודיילי, שכתבו יחד חתיכת דעה, המחקר גם לא דיווח על הקרם דה לה קרם של מחקר ההזדקנות: האם העכברים חיו יותר?

בעיה נוספת היא טיפול גנטי ארוך טווח ומורכב ביותר. אם משתמשים בו בבני אדם, זה מוסיף שכבה של מורכבות לאור תוחלת החיים הארוכה בהרבה. מספר מעבדות, כולל דיילי'ס, מנסות גורמים בודדים בעלי כוחות משקמים, ומבטלים את הצורך במרק טיפולי בן ארבעה גנים. אחרים מפענחים את הבסיס הביולוגי של גורמי ימאנקה במטרה לפתח תרופות שיכולות לחקות את התהליך.

"בסופו של יום, אנחנו רוצים להחזיר את החוסן והתפקוד לתאים ישנים יותר, כך שהם יהיו עמידים יותר ללחץ, פציעות ומחלות", אמר רדי. "המחקר הזה מראה שלפחות בעכברים, יש דרך קדימה כדי להשיג זאת."

תמונת אשראי: ניק פיווינגס on Unsplash

בול זמן: אפריל 6, 2022