גן זה מגביר את הסיכון לאלצהיימר. סוף סוף מדענים יודעים למה

הועלה מחדש על ידי אפלטון

עוקב: 0

גן זה מגביר את הסיכון לאלצהיימר. מדענים סוף סוף יודעים מדוע PlatoBlockchain Data Intelligence. חיפוש אנכי. איי.

בתחילת המאה ה-20, ד"ר אלואיס אלצהיימר הבחין בשינויים מוזרים במוח שהוסר זה עתה. המוח היה שייך לאישה בת 50 שאיבדה בהדרגה את זיכרונה והתמודדה עם שינה, תוקפנות מוגברת ובסופו של דבר פרנויה.

מתחת למיקרוסקופ, מוחה היה זרוע סבכים של גושי חלבון. באופן מוזר, בועות מבריקות של שומן הצטברו גם בתוך תאי המוח, אבל הם לא היו נוירונים - תאי המוח שנוצצים בחשמל ועומדים בבסיס המחשבות והזיכרונות שלנו. במקום זאת, השקיות השומניות הצטברו בתאי מוח תומכים הנקראים גליה.

מדענים חשבו זמן רב שצבירי חלבון רעילים מובילים או מחמירים את מחלת האלצהיימר. עשרות שנים של עבודה שמטרתה לשבור את הגושים הללו נכשלה בעיקר - וזכתה במאמץ לכינוי "בית קברות של חלומות". היה ניצחון לאחרונה. בתחילת 2023, מנהל המזון והתרופות האמריקני אישר תרופה לאלצהיימר שהאטה מעט את הירידה הקוגניטיבית על ידי עיכוב גושי חלבון, אם כי בתוך מחלוקת רבה על בטיחותו.

מספר הולך וגדל של מומחים בוחנים דרכים אחרות להילחם בהפרעת אכילת הנפש. ד"ר טוני ויס-קורי של סטנפורד חושב שתשובה עשויה להגיע מהמקור המקורי; התיאורים הראשונים של אלואיס אלצהיימר של בועות שומניות בתוך תאי גליה - אבל עם טוויסט גנטי מודרני.

In מחקר חדש, הצוות כיוון לבועות שומן כגורם פוטנציאלי למחלת האלצהיימר. באמצעות רקמת מוח שנתרמה מאנשים עם ההפרעה, הם איתרו סוג תאים אחד שפגיע במיוחד למרבצי השומן - מיקרוגליה, תאי החיסון העיקריים של המוח.

לא לכל האנשים עם אלצהיימר הייתה מיקרוגליה שומנית מדי. אלה שכן, החזיקו וריאנט ספציפי של גן, שנקרא APOE4. מדענים יודעים זה מכבר ש-APOE4 מגביר את הסיכון לאלצהיימר, אך הסיבה לכך נותרה בגדר תעלומה.

הבועות השומניות עשויות להיות התשובה. תאי מיקרוגליה שיוצרו במעבדה מאנשים עם APOE4 צברו במהירות בועות ופלטו אותן על תאים שכנים. כאשר טופלו בנוזלים המכילים את הבועות, נוירונים בריאים פיתחו סימנים קלאסיים של מחלת אלצהיימר.

התוצאות חושפות קשר חדש בין גורמי סיכון גנטיים לאלצהיימר לבין בועות שומן בתאי החיסון של המוח, צוות כתב בעיתון שלהם.

"זה פותח שדרה חדשה לפיתוח טיפולי", ד"ר מיכל האני מאוניברסיטת פנסילבניה, שלא הייתה מעורבת במחקר. אמר לי מדען חדש.

הגן השוכח

שני סוגי חלבונים עמדו בלב מחקר האלצהיימר.

האחד הוא בטא עמילואיד. החלבונים האלה מתחילים כגדילים סמיכים, אבל בהדרגה הם תופסים זה את זה ויוצרים גושים גדולים שמעלים את החלק החיצוני של הנוירונים. אשם נוסף הוא טאו. בדרך כלל תמים, טאו יוצר בסופו של דבר סבך בתוך נוירונים שלא ניתן לפרק בקלות.

יחד, החלבונים מעכבים תפקודי נוירונים תקינים. המסה או חסימה של גושים אלה אמורה, בתיאוריה, לשחזר את בריאות העצבים, אך רוב הטיפולים הראו שיפור מינימלי או ללא שיפור בזיכרון או בקוגניציה בניסויים קליניים.

בינתיים, מחקרים רחבי הגנום מצאו שגן בשם APOE הוא מווסת גנטי של המחלה. זה מגיע במספר גרסאות: APOE2 הוא מגן, ואילו APOE4 מגביר את הסיכון למחלה עד פי 12 - זוכה לכינוי "שוכח גן." לימודים הם לדרך לספק גנטית גרסאות הגנה שמחסלות את ההשלכות השליליות של APOE4. חוקרים מקווים שגישה זו תוכל לעצור זיכרון או ליקויים קוגניטיביים לפני שהם מתרחשים.

אבל למה כמה גרסאות APOE מגנות, בעוד שאחרות לא? בועות שומן עשויות להיות האשמות.

גסטרונומיה סלולרית

רוב התאים מכילים בועות קטנות של שומן. המכונה "טיפות שומנים", הם א חיוני מקור אנרגיה. הבועות מקיימות אינטראקציה עם רכיבים תאיים אחרים כדי לשלוט בחילוף החומרים של התא.

לכל בועה יש ליבה של שומנים מסודרים בצורה מורכבת המוקפת ב"עיטוף נצמד" מולקולרי גמיש. טיפות שומנים יכולות לגדול או להתכווץ במהירות כדי לחצץ רמות רעילות של מולקולות שומניות בתא ולכוון תגובות חיסוניות נגד זיהומים במוח.

APOE הוא גן מרכזי המווסת את טיפות השומנים הללו. המחקר החדש שאל אם מצבורי שומן הם הסיבה לכך ש-APOE4 מגביר את הסיכון למחלת אלצהיימר.

הצוות מיפה תחילה את כל החלבונים בסוגים שונים של תאים ברקמות המוח שנתרמו מאנשים עם אלצהיימר. לחלקם היה גרסת APOE4 המסוכנת; לאחרים היה APOE3, שאינו מגביר את הסיכון למחלה. בסך הכל, הצוות ניתח בערך 100,000 תאים - כולל נוירונים ושלל סוגי תאי מוח אחרים, כמו מיקרוגליה של תאי מערכת החיסון.

בהשוואת תוצאות משתי הגרסאות הגנטיות, הצוות מצא הבדל בולט. לאנשים עם APOE4 היו רמות גבוהות בהרבה של אנזים שיוצר טיפות שומנים, אבל רק במיקרוגליה. הטיפות שנאספו סביב הגרעין - המאכלס את החומר הגנטי שלנו - בדומה לתיאור הראשון של אלואיס אלצהיימר של מרבצי שומן.

טיפות השומנים העלו גם את רמות החלבונים המסוכנים במחלת אלצהיימר, כולל עמילואיד וטאו. בבדיקה קוגניטיבית סטנדרטית בעכברים, יותר טיפות שומנים נמצאו בקורלציה לביצועים גרועים יותר. בדומה לבני אדם, לעכברים עם וריאנט APOE4 היו הרבה יותר מיקרוגליות שומניות מאלה עם APOE3 ה"ניטרלי", ולתאי החיסון היו רמות גבוהות יותר של דלקת.

למרות שהטיפות הצטברו בתוך מיקרוגליה, הן גם פגעו בקלות בנוירונים הסמוכים.

בבדיקה, הצוות הפך תאי עור מאנשים עם APOE4 למצב דמוי תאי גזע. עם מינון ספציפי של כימיקלים, הם דחפו את התאים להתפתח לנוירונים עם הגנוטיפ APOE4.

לאחר מכן הם אספו הפרשות ממיקרוגליה עם רמות גבוהות או נמוכות של טיפות שומנים וטיפלו בנוירונים המהונדסים בנוזלים. הפרשות עם רמות נמוכות של בועות שומן לא פגעו בתאים. אבל נוירונים שקיבלו מינונים גבוהים בטיפות שומנים שינו במהירות את טאו - חלבון אלצהיימר קלאסי - לצורתו הגורמת למחלה. בסופו של דבר, הנוירונים האלה מתו.

זו לא הפעם הראשונה שבה מופיעות בועות שומניות קשור למחלת אלצהיימר, אך כעת יש לנו הבנה ברורה יותר מדוע. טיפות שומנים מצטברות במיקרוגליה עם APOE4, והופכות את התאים הללו למצב דלקתי שפוגע בנוירונים סמוכים - שעלול להוביל למותם. המחקר מוסיף לעבודות האחרונות המדגישות תגובות חיסוניות לא סדירות במוח כמניע עיקרי של אלצהיימר ומחלות ניווניות אחרות.

עדיין לא ברור אם הורדת רמות טיפות השומנים יכולה להקל על תסמיני אלצהיימר אצל אנשים עם APOE4, אבל הצוות להוט לנסות.

דרך אחת היא עיכוב גנטי של האנזים שיוצר את טיפות השומנים במיקרוגליה APOE4. אפשרות נוספת היא להשתמש בתרופות כדי להפעיל את מערכת הסילוק המובנית בתא - בעצם, בועה מלאה בחומצה - כדי לפרק את בועות השומן. זוהי אסטרטגיה ידועה ששימשה בעבר להרוס גושי חלבון רעילים, אך ניתן לעבד אותה מחדש כדי לנקות טיפות שומנים.

"הממצאים שלנו מצביעים על קשר בין גורמי סיכון גנטיים למחלת אלצהיימר עם הצטברות טיפות שומנים מיקרוגליאליות... שעשויות לספק אסטרטגיות טיפוליות למחלת אלצהיימר", כתב הצוות במאמרם.

כשלב הבא, הם בודקים האם וריאנט APOE2 המגן יכול לסכל הצטברות טיפות שומנים במיקרוגליה, ואולי, בסופו של דבר, להציל את הזיכרון והקוגניציה של המוח.

תמונת אשראי: ריצ'רד ווטס, דוקטורט, אוניברסיטת ורמונט ומעבדת הדמיה הוגנת, אוניברסיטת אורגון לבריאות ומדע