חוקרים נפגשים בלונדון כדי לדון בצינור להעברת הקרנות FLASH ממחקר בסיסי למרפאה
רדיותרפיה FLASH - אספקת קרינה טיפולית בשיעורי מינון גבוהים במיוחד - היא נושא לתשומת לב רבה מצד חוקרים ורופאים ברחבי העולם. הטכניקה מציעה פוטנציאל לחסוך רקמות בריאות תוך הרג יעיל של תאים סרטניים, אך נותרו שאלות רבות לגבי אופן הפעולה של אפקט ה-FLASH, כיצד לייעל את אספקת הקרינה, וכיצד - והאם - להכניס את טיפול ה-FLASH למרפאה.
חם על העקבים של FRPT 2022 כנס בברצלונה, המכון לפיזיקה אירח מפגש בן יום בלונדון שכותרתו: שיעור מינון גבוה במיוחד: שינוי רדיותרפיה ב-FLASH? הדוברים באירוע שאפו לענות על כמה מהשאלות לעיל, ולעדכן את הקהל במחקר FLASH האחרון בבריטניה.
מה אנחנו יודעים?
הדוברים הראשונים של היום היו בת'אני רות'וול מאוניברסיטת מנצ'סטר ומאט לואו מ כריסטי, שנתן מבוא למושג FLASH והסביר מה אנחנו יודעים כרגע, ולא יודעים, על הטכניקה. "השאלה הגדולה ב-FLASH היא מדוע מתרחשת האפקט החוסך, מה המנגנון?" אמר רוטוול.
בהסתכלות על שלל המחקרים הפרה-קליניים שבוצעו עד כה - אשר השתמשו בתחילה בקרני אלקטרונים, לאחר מכן עברו אל פרוטונים ופוטונים, ולאחרונה אף כללו יוני פחמן והליום - רוטוול ציין כי ניסויים הדגימו רמות שונות של חסכון ברקמות נורמליות, עם גורמים משנים במינון בין 1.1 ל-1.8 בערך, וללא השפעות משנות גידול. מחקרים גם מצביעים על כך שנדרשים מינונים גבוהים, של 10 Gy ומעלה, כדי לגרום ל-FLASH, וכי לחמצן יש תפקיד חשוב.
בהתמקדות ב-FLASH מבוסס פרוטונים, לאו שקל כמה מהשיקולים המעשיים של תרגום קליני. "יש לנו תנאים ל-FLASH שאנחנו צריכים לעמוד בהם, אבל יש לנו גם דרישות קליניות לעמוד בהן", הסביר. הוא תיאר כמה מההשלכות של דרישת שיעורי מינון גבוהים ופוטנציאל שיש לעמוד בסף מינון.
עבור סריקת קרן עיפרון, למשל, משתמשים במדרדר כדי לשנות את האנרגיה של קרן הפרוטונים; אבל הפיזור וכתוצאה מכך הקולימציה הנדרשת יכולים להשפיע על קצב המינון הנמסר. לואו ציין כי ניסוי FAST-01 - הניסוי הקליני הראשון בעולם ב-FLASH בבני אדם - השתמש בפרוטונים במצב שידור (שם הקרן עוברת דרך המטופל במקום לעצור בשיא בראג). "ויתרנו על חלק מהקונפורמיות כדי לשמור על שיעור מינון גבוה", הסביר.
לואו הדגיש כי פרוטונים הם אופציה מבטיחה להעברת FLASH, שכן הציוד כבר מתאים להפקת שיעורי מינון גבוהים. אבל יש צורך בשיקול זהיר אם גישות התכנון וההגשה הנוכחיות עדיין מתאימות. האם יש להעביר טיפולי רדיו FLASH בשברים, וכמה? האם נוכל להעביר קורות מכיוונים שונים בכל שבר? "אנחנו צריכים לבנות על נהלים קליניים קיימים, כדי שלא נאבד את היתרונות הקיימים", אמר. "יש הרבה עבודה לעשות."
מחקרים עם אלקטרונים
קרישטופר פיטרסון סיפר לקהל על מחקר שמתבצע באוניברסיטת אוקספורד. הוא גם תיאר כמה מהאתגרים בהבאת FLASH למרפאה - כולל הגדרת פרמטרי אלומה ספציפיים הדרושים להשראת FLASH והבנת המנגנונים הרדיוביולוגיים הבסיסיים - והדגיש את הצורך בנתונים פרה-קליניים נוספים.
לקראת מטרה זו, צוות אוקספורד משתמש במאיץ ליניארי אלקטרוני של 6 MeV, שיכול לספק קרני אלקטרונים בקצבי מינון מכמה Gy/min ועד כמה קילו-Gy/s, כדי לבצע ניסויי FLASH פרה-קליניים. פיטרסון תיאר כמה מחקרים לדוגמה שבוצעו על המערכת, כולל הקרנת בטן שלמה של עכברים שאישרו חוסך FLASH של רקמת מעי תקינה. חקירת ההשפעה של פרמטרים שונים על תוצאת הטיפול העלתה כי בעוד שלמבנה הדופק המשמש למתן FLASH יכול להיות השפעה, הפרמטר החשוב ביותר הוא קצב המינון הממוצע.
במבט רחוק יותר, פיטרסון שוקל גישה אחרת. "אני חושב שאם ל-FLASH תהיה השפעה גדולה במרפאה, אנחנו צריכים ללכת לאלומות פוטון מגה-מתח", אמר. המערך הנוכחי של הצוות מאפשר FLASH עם פוטונים מגה-מתח, עם שיעורי מינון FLASH המושגים בעומקים של 0 עד 15 מ"מ. התקנת אקדח טריודה חדשה תאפשר תפוקה גבוהה יותר וגמישה יותר, הוא ציין.
ניטור תגובה
דוברים נוספים בפגישה כללו דיוויד פרננדס-אנטוראן מאוניברסיטת קיימברידג', שתיאר חדשני חוץ גופית מערכת תרבית תלת מימדית לניתוח תגובות קצרות וארוכות טווח לטיפול ב-FLASH. המכונה אפיתליואידים, ניתן ליצור תרבויות תלת-ממד אלה מתאי שונים, כולל רקמות אפיתל של עכברים ועכברים סרטניים ונורמליים, וניתן לשמור אותם למשך פרקי זמן של שנה. פרננדז-אנטוראן עובדת עם הצוות באוניברסיטת מנצ'סטר כדי לבדוק את ההשפעה של קרינת פרוטונים FLASH על הדגימות.
אנה סוביאל וראסל תומס מבריטניה המעבדה הפיזית הלאומית סיפר לנציגים על הפיתוח האחרון של NPL של הקלורימטר הסטנדרטי הראשוני הנייד הראשון בעולם לדוסימטריה מוחלטת של קרני פרוטונים. מדי קלורימטרים נהנים מהיותם בלתי תלויים בקצב המינון ולינאריים עם מינון בטווח קצב המינון האולטרה-גבוה, מה שהופך אותם למתאימים באופן אידיאלי למדידת מתן מינון במינון גבוה וקצר, כגון FLASH. ואכן, כפי שהסביר סוביאל, קלורימטר הפרוטונים הסטנדרטי העיקרי NPL שימש בהצלחה בקרן הפרוטון FLASH בבית החולים לילדים בסינסינטי לפני תחילת הניסוי הקליני FAST-01.
אליז קונרדסון מאוניברסיטת לונד בשבדיה דיבר על השימוש בהקרנות FLASH לטיפול בחיות מחמד עם סרטן ספונטני. "רצינו לאמת את FLASH במערך רלוונטי מבחינה קלינית, אז התחלנו שיתוף פעולה לטיפול בחולים וטרינרים", היא הסבירה וציינה שניתן לטפל בכלבים עם איכויות קרינה וגדלים דומים לבני אדם. היא הצביעה על היתרונות הכפולים של גישה זו: המטופלים מקבלים אבחון וטיפול מתקדמים, בעוד החוקרים מקבלים מידע קליני שימושי.
צוות לונד משתמש ב-linac שונה כדי לספק קרני אלקטרונים של 10 MeV בקצבי מינון של יותר מ-400 Gy/s. קונרדסון תיאר ניסוי להעלאת מינון בחולי סרטן כלבים, תוך שימוש בשבריר בודד של FLASH, אשר הגיע למסקנה שהגישה היא ריאלית ובטוחה, עם תגובה ברוב החולים, ומינון מרבי נסבל של 35 Gy.
קונרדסון תיאר גם את השימוש בהקרנות מונחה משטח לניהול תנועה במהלך טיפול ב-FLASH בחולים כלבים. "אני באמת חושבת שמטופלים וטרינרים יכולים לעזור לנו לסגור את הפער התרגומי", אמרה לקהל.
להיכנס למרפאה?
היום הסתיים בוויכוח שבודק האם FLASH מוכן לקליניקה. הדובר הראשון, רן מקאי מהכריסטי, לא חושב שכן. הוא אמר לקהל שהוא השתתף ב-FRPT 2022 בתקווה להבין את המנגנונים העומדים בבסיס FLASH - אבל למעשה חזר עם "טופ 10" של אפשרויות פוטנציאליות, החל מרקומבינציה של רדיקלים חופשיים ועד נזק ל-DNA, מיני חמצן תגובתיים ועד להשפעה של חמצן מקומי. צְרִיכָה. "אז האם אתה יכול להעביר טיפולי רדיו FLASH עם כל חוסר הוודאות הזה לגבי מנגנוני FLASH?" הוא שאל.
בעוד FLASH נרשמה לחולים, כולל טיפול בחולה בודד עם סרטן העור וניסוי FAST-01 פרוטון FLASH של גרורות בעצמות, Mackay ציין כי "אלה נקודות התחלה בטוחות למדי".
Mackay טען כי נכון לעכשיו, לא ברור כיצד לרשום קורס של רדיותרפיה יעילה ב-FLASH ואיננו מבינים מספיק לגבי קצב המינון הנדרש כדי לגרום ל-FLASH או את הפרמטרים העיקריים למיטוב בתוכנית טיפול. עם כל כך הרבה שאלות שנותרו, הוא שאל אם אנחנו מוכנים לעבור למרשמים המסתמכים על FLASH לחיסכון ברקמות רגילות. "עלינו להיות זהירים כיצד אנו מתקדמים ליישום רחב יותר של טיפולי רדיותרפיה FLASH," אמר.
בעיה נוספת היא היעדר מכונות טיפול רלוונטיות, ללא מכשיר קליני מסומן CE למתן FLASH. "אנחנו יכולים לספק רק תחת פטור מכשיר חקירה שניתן בארה"ב עבור מכונות פרוטונים של יצרן אחד", אמר מקאי. הוא גם ציין שכרגע אין דרך לאמת משלוח FLASH in vivo. "במציאות, אנו מספקים שיעור מינון גבוה ומקווים לגרום ל-FLASH", הסביר. "אבל אין שום דבר ב-FAST-01 כדי להראות ראיות שמסרנו FLASH, אנחנו מקווים ש-FLASH מושרה, אבל אין לנו הוכחות."
פוטונים, פרוטונים או אלקטרונים: מה יביא לקליניקה את הקרנות FLASH?
הטענה שהמקרה ש-FLASH מוכן למרפאה היה ריקי שארמה מ- Varian ו אוניברסיטת קולג 'בלונדון, שסיפר קודם לכן לנציגים על ה ניסויים קליניים FAST-01 ו-FAST-02.
שארמה הציע שאמנם איננו יודעים את המנגנונים המדויקים העומדים בבסיס ה-FLASH, אך ייתכן שלא יהיה צורך להבין זאת במלואה לפני יישום מוקדם. חששות בנוגע לסיכונים לחולי ניסוי יטופלו על ידי גופים רגולטוריים, הוא אמר, והצביע על כך שניסויים קליניים כבר קיבלו אישור רגולטורי, וכי מעקב ארוך טווח מובנה במחקרים אלה. הוא ציין כי יותר מ-200 מחקרים פרה-קליניים פורסמו, כולל מאמרים בביקורת עמיתים בכתבי עת עתירי השפעה. אף אחד מהמחקרים הללו לא הראה ש-FLASH עלול להסתכן בחיסכון בגידול.
"אז האם FLASH מוכן לקליניקה? הייתי טוען שזה כבר נמצא במרפאה", סיכם שארמה. "האם זה מוכן לאישור CE או FDA? לא זה לא. אבל הוא מוכן לניסויים קליניים, הצעדים הראשונים כבר ננקטו".
והקהל הסכים עם שארמה, עם הצבעה בהרמת ידיים שסיכמה כי FLASH אכן מוכן לקליניקה. סיום הולם ליום אינפורמטיבי במיוחד.
