すべての生きている細胞は、膜の一方の側から他方の側にエネルギー電子を誘導することによって、自分自身に電力を供給します。 これを達成するための膜ベースのメカニズムは、ある意味で、遺伝暗号と同じくらい普遍的な生命の特徴です。 しかし、遺伝暗号とは異なり、これらのメカニズムはどこでも同じではありません。細胞の最も単純な XNUMX つのカテゴリである細菌と古細菌には、化学的および構造的に異なるエネルギーを生成するための膜とタンパク質複合体があります。 これらの違いにより、最初の細胞がどのようにしてエネルギーの必要性を満たしたかを推測することは難しくなります.
この謎が導いた ニックレーンユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドンの進化生化学の教授で、生命の起源についての非正統的な仮説を提唱しました。 もし生命が地質学的環境で生まれ、小さな障壁を横切る電気化学的勾配が自然に発生し、私たちが知っている細胞が進化する間、原始的な形の代謝をサポートしていたとしたら? これが可能である可能性がある場所は、それ自体が示唆していました。それは、ほとんど鉱物化された海綿のような非常に多孔質の岩層の内部にある、深海底のアルカリ性熱水噴出孔です。
レーンは、この挑発的なアイデアを いろいろ ジャーナルの 論文、そして彼はいくつかの著書でそれに触れています。 重要な質問、「炭素とエネルギーの代謝は陽子勾配によって駆動されます。これはまさに通気孔が無料で提供したものです。」 彼は最新の著書で、一般大衆向けにこのアイデアをより詳細に説明しています。 トランスフォーマー：生と死の深い化学. 彼の見解では、代謝は生命の中心であり、遺伝情報はその逆ではなく、代謝から自然に発生します。 Lane は、この逆転の意味が、癌や老化の性質を含む、生物学のほぼすべての大きな謎に関係していると考えています。
レーンの理論は、いまだに生命の起源研究というくだらない分野の多くの理論の XNUMX つにすぎません。 ほとんどではないにしても多くの科学者は、生命が始まったという理論を支持しています 自己複製混合物 of RNA およびその他の分子、そしてそれは地球の表面またはその近くで発生し、太陽光によって育まれた. 生命の坩堝としての熱水噴出孔の研究は、ここ数十年で活況を呈していますが、そのうちのいくつかは好んでいます 淡水の火山噴出孔、海底の深い通気孔ではありません。 それでも、レーンの説明は、生命がどのように始まったかについてのすべての質問に答えているわけではありませんが、タンパク質やその他の重要な生体分子のエネルギー集約的な合成がどのように発生したかについての難しい質問に対処しています.
エネルギーの必要性がどのように生命の進化に影響を与え、制約してきたかについての研究は、レーンの科学者としてのキャリアの中心的なテーマであり続けてきました。 レーンは生命科学への貢献により 100 年生化学協会賞を受賞し、2015 年にはロンドン王立協会から マイケル・ファラデー賞 科学を一般に伝える優れた功績に対して。
クアンタ は最近、ビデオ会議を通じてロンドンの自宅でレーンと話しました。 インタビューは、明確にするために要約および編集されています。
あなたの本は、エネルギーと物質の流れが生命の進化を構造化し、新陳代謝の仕組みであると主張しています。 「遺伝子を想起させて存在させます。 遺伝情報ではなく代謝が最初に進化したと考える最も説得力のある理由は何ですか?
「情報第一」の純粋主義的な見方は RNA の世界であり、そこでは環境中の何らかのプロセスがヌクレオチドを作り、ヌクレオチドはポリマー鎖に結合するプロセスを経ます。 次に、RNA の集団があり、それらは反応を触媒し、自分自身をコピーすることができるため、すべてを発明します。 では、RNA はどのようにして代謝、細胞、空間構造などのすべてを発明したのでしょうか? 遺伝子は今日でも実際にはそうしていません。 細胞は細胞から生まれ、遺伝子は乗っていきます。 では、なぜ遺伝子は最初にそれを行うのでしょうか?
そして、彼らはそれをどのように行うでしょうか？ 生化学的経路には 10 のステップがあり、その XNUMX つのステップだけではあまり役に立たないとしましょう。 経路内のすべての製品は、それが進化するために役立つ必要がありますが、そうではありません. 単一の経路でさえ進化するのはとても難しいようです。
代替手段は何ですか？
別の方法は、これらのことが好ましい条件下で自然に起こり、その経路全体である中間体から次の中間体への相互変換が非常に少量になるというものです。 それはそれほど多くはなく、酵素触媒反応と比較して非常に速くはありませんが、そこにはあります. その後、遺伝子が後の段階で発生すると、それらのステップのいずれかを触媒することができ、経路全体をスピードアップする傾向があります.
これにより、問題がはるかに簡単になります。 しかし、それはまた、この経路のすべての化学が支持されなければならないというこの不安な予測をします. そして、別の経路と別の経路についてそれを言うと、遺伝子が存在しない場合、生化学の中核がたまたま熱力学的に有利になるということは、ますます恐ろしい命題になります.
XNUMX ～ XNUMX 年前、この立場を維持するのは簡単ではありませんでした。 しかしそれ以来、これらの経路の少なくとも XNUMX つまたは XNUMX つが実験室で低レベルで自然に発生することが実証されています。 すべての経路が完了するわけではありませんが、中間のステップが発生します。 かなり洗練されたプロトメタボリズムがすでに存在する世界で遺伝子が存在したと言うのは、不合理な立場ではないように見え始めています.
原始代謝が深海の熱水噴出孔でどのように進化したかについて話しましょう。 炭水化物、脂肪、タンパク質からエネルギーを得る代謝プロセスである、クレブス サイクルと呼ばれるものの始まりを助長したと思わせるベント環境についてはどうですか?
生命の始まりから始めましょう。水素と二酸化炭素は、簡単には反応しません。 人生は彼らをどのように反応させますか？ ミトコンドリアや特定のバクテリアで見られるように、生命は膜上の電荷を使用して、水素からフェレドキシンのような鉄硫黄タンパク質に電子を移動させます。 古代のタンパク質の中心にある鉄イオンと硫黄イオンのこれらの小さなクラスターは、小さなミネラルのようなものです. これらのミネラルは熱水噴出孔で得られ、二酸化炭素と水素も得られます。多孔質の岩石には、電荷を帯びた薄い障壁さえあります。
問題は、ベントのこの構造が、二酸化炭素と水素の反応を効果的に促進するかどうかです。 ここ XNUMX 年か XNUMX 年の間にラボで見つけた答えは、イエスです。実際にそうです。 多くは得られませんが、プロセスの最適化を開始するにつれて、より多くの情報が得られます。生成されているのは、クレブス サイクルの中間体です。 窒素を入れると、生命が使っているのと同じアミノ酸が得られます。
したがって、この化学は熱力学的に有利です。 抵抗するのはこれらの最初のステップだけですが、熱水噴出孔の電荷はその最初のステップへの障壁を下げるように見えるので、残りは起こることができます. 事実上、あなたが持っているのは、この電気化学反応を通過する熱水流体の連続的な流れであり、環境内のガスをより有機的な分子に変換します。これは、細胞のような細孔に寄り添い、細胞のような実体に構造化され、さらに多くを作ることを想像できます。自分自身の。 非常に大まかな成長の形ですが、その意味では生き生きとしています。
しかし、これらの最初の原始細胞は、熱水噴出孔で無料で取得した陽子勾配からどのようにして独立したのでしょうか?
これの多くは憶測のままですが、答えは遺伝子が独立している必要があるということのようです. これは根本的な問題です 遺伝子はいつどこから入ってくるのでしょうか?
理論的には、RNA のランダムな配列を導入し、そこに含まれるヌクレオチドが重合できると仮定すると、小さなヌクレオチド鎖が得られることを示しました。 XNUMX つまたは XNUMX つのランダムな文字の長さとしましょう。そこには情報がまったくエンコードされていません。 これが本当にあなたを助けることができるXNUMXつの方法があります。 XNUMX つは、より多くの RNA のテンプレートとして機能することです。たとえその配列に情報が含まれていなくても、同じ配列の正確なコピーをテンプレート化することができます。 しかし、それが原則としてできるXNUMX番目のことは、アミノ酸のテンプレートとして機能することです. アミノ酸と RNA の文字の間には非特異的な生物物理学的相互作用のパターンがあり、疎水性アミノ酸は疎水性塩基と相互作用する可能性が高くなります。
したがって、非ランダムなペプチドを生成する RNA のランダムなシーケンスが得られます。 そして、その非ランダムなペプチドは、成長中の原始細胞で何らかの機能を持っている可能性があります. 細胞の成長が良くなったり悪くなったりする可能性があります。 それは RNA が自分自身を複製するのを助けることができます。 補因子に結合する可能性があります。 次に、そのペプチドとそれを生じさせた RNA 配列を選択します。 これは非常に初歩的なシステムですが、これは遺伝子、情報、自然選択の世界に入ったばかりであることを意味します。
情報のないシステムから情報のあるシステムになったばかりで、システム自体はほとんど変わっていません。 ランダムな RNA を導入しただけです。 さて、それは本当ですか？ 彼らは、最も美しいアイデアは、醜い事実によって殺される可能性があると言います. そして、それは真実ではないかもしれませんが、それが真実ではないことが信じられないほど高い説明力を持っています.
そのため、熱水噴出孔では、クレブス サイクルの中間体が得られます。 しかし、それらはどのようにしてサイクルとしてまとめられたのでしょうか? これが反応の直線的な連鎖としてではなく、サイクルとして機能することは重要ですか?
私たちはしばしば、同じエネルギー生成反応を何度も繰り返すクレブス回路に注目します。 しかし、クレブス サイクルは両方向に作用します。 私たちのミトコンドリアでは、二酸化炭素と水素を中間分子から取り除き、膜に電荷を生成してエネルギーを生成します。 しかし、多くの古代のバクテリアでは、正反対のことをします: 膜上の電荷を使用して二酸化炭素と水素との反応を促進し、成長に必要なアミノ酸を作るための前駆体となる中間体を作ります.
それは古代のバクテリアだけではありません。私たちの細胞は今でも生合成にクレブス回路を使用しています. 1940年代から、クレブス回路が細胞内で逆行することがあり、その中間分子がアミノ酸を作るための前駆体として使用されることがあることが知られていました. 私たちのミトコンドリアは、細胞のニーズに基づいて、エネルギー生成と生合成という XNUMX つの相反するプロセスのバランスをとっています。 これには一種の陰陽があります。
クレブス回路は、それが最初に発見されたハトの飛翔筋のような最もエネルギーの高い細胞を除いて、実際には真の回路として機能することはありませんでした. ほとんどの細胞では、クレブス サイクルはサイクルというよりも回り道に似ており、さまざまなポイントで物事が出入りします。 そして、どちらにも行けるラウンドアバウトなので、なんだかぐちゃぐちゃ。
酸素の上昇は、代謝フラックスの有利な方向と最初の多細胞動物の進化にどのように関連していましたか?
最初の動物は、ほとんどの場合酸素レベルが非常に低かったときに進化していたようです。 彼らは、下水道のガスのように、硫化物でいっぱいの泥の中を這い回りました。 これらの初期のワームは、這うためにいくらかの酸素を必要としましたが、このすべての硫化物を解毒し、環境内の大量の二酸化炭素に対処する必要もありました.
それを可能にする唯一の方法は、さまざまな働きをするさまざまな種類の組織を持つことだということに気づきました。 ハイハイをしているとすぐに、筋肉が必要になり、ある種の呼吸器系が必要になります. それは XNUMX つの異なるタイプの組織で、一方は酸素を保持して必要なときに供給しなければならず、もう一方は酸素がない状態で機能しようとします。 彼らは、クレブス回路を介してさまざまなフラックスで、さまざまな方法で生化学を行わなければなりません. 一度に XNUMX つまたは XNUMX つのことを行う必要があります。
対照的に、エディアカラ動物相と呼ばれるこの単純な生物の神秘的なグループがありました。 彼らは海の深さ約 200 メートルに生息し、環境中の酸素レベルが低下した約 540 億 XNUMX 万年前のカンブリア紀の爆発の直前に絶滅しました。 エディアカラの動物相には組織の分化があまりなく、生化学的に一度に XNUMX つのことしかできませんでした。 カンブリア紀の直前に酸素レベルが低下したとき、彼らは新しい環境に適応できませんでした。
しかし、複数の組織があるとすぐに、物事を並行して行うことができます。 この組織が行っていることと、その組織が行っていることのバランスを取ることができます。 エネルギーと生合成を同時に均等に行うことは非常に簡単ではありません。どちらか一方を行う方が簡単です。 そのため、さまざまな組織でさまざまな代謝を行う必要があります。
したがって、組織の分化は、「これが肝臓になる」または「これが神経組織になる」という遺伝子を持つことだけではありません。 以前は不可能だったライフスタイルが可能になり、最初のワームが他のすべてを殺した悪条件を乗り越えることができました。 その後、カンブリア爆発が起こりました。 酸素レベルが最終的に上昇したとき、複数の組織を持つこれらの美化されたワームは、突然町で唯一のショーになりました.
これは、がんについてのあなたの考えのいくつかに結びついています。 1970 年代以来、がんの治療と予防に取り組んでいる生物医学の確立のほとんどは、がん遺伝子に注目してきました。 それでもあなたは、がんはゲノム疾患ではなく、代謝疾患であると主張しています。 理由を説明できますか？
約 10 年前、一部のがんでは、変異によってクレブス サイクルの一部が逆行する可能性があるという発見に、がんコミュニティは驚きました。 クレブス サイクルは通常、エネルギーを生成するために前方に回転するだけであると教えられているため、これは非常に衝撃的でした。 しかし、がん細胞は確かにエネルギーを必要としますが、それよりもさらに必要なのは、成長のための炭素ベースの構成要素であることが判明しました。 そのため、腫瘍学の全分野が、このクレブス回路の逆転を、がん細胞の増殖を助ける一種の代謝再配線とみなすようになりました.
この発見はまた、癌細胞が主に好気性解糖と呼ばれるものによって成長するという事実の再解釈を引き起こしました. 実際、がん細胞は、ミトコンドリア内で呼吸のために酸素を燃焼させることから、酵母細胞のように、酸素の存在下でもエネルギーを得るために発酵することへと切り替えます。 Otto Warburg がほぼ 100 年前にこれを報告したとき、彼はエネルギー面に注目しました。 しかし、がんコミュニティは現在、この変化が成長に関するものであると考えています。 エネルギーを好気性解糖系に切り替えることで、がん細胞はミトコンドリアを他の目的のために解放します。 がん細胞には、生命の構成要素を作るための生合成ミトコンドリアがあります。
がんにがん遺伝子の変異が見られるのは事実です。 しかし、癌は、細胞が停止することなく成長し続けることを強制する何らかの遺伝的決定論的突然変異によって引き起こされるだけではありません. 成長のための寛容な環境を提供するために、代謝も重要です。 この意味で、成長は遺伝子より優先されます。
突然変異の蓄積ではない場合、年をとるにつれて癌にかかりやすくなるのはなぜでしょうか?
クレブス回路を遅くする呼吸への損傷は、生合成に逆戻りする可能性を高めます. 私たちが年を取り、あらゆる種類の細胞損傷が蓄積するにつれて、私たちの代謝の中心的な部分が後退し始めるか、効果的に前進しなくなる可能性が高くなります. つまり、エネルギーが少なくなります。 それは、吐き出す二酸化炭素を有機分子に戻し始めるため、体重が増え始めることを意味します。 がんなどの病気のリスクが高まるのは、そのような成長を起こしやすい代謝があるからです。
老年学コミュニティは、10 年から 20 年間、これらの方針に沿って話し合ってきました。 加齢に伴う病気の最大の危険因子は突然変異ではありません。 古いです。 老化の根底にあるプロセスを解決できれば、加齢に伴うほとんどの病気を治すことができます。 多くの点で非常にシンプルに見えます。 私たちは本当に突然120歳や800歳まで生きるのでしょうか？ 私はそれがすぐに起こるとは思わない。 しかし、問題は、なぜそうしないのかということです。
なぜ私たちは年をとるのですか？ 細胞損傷の増加の原因は何ですか?
クレブス回路の中間体が強力なシグナルであることを、過去 XNUMX、XNUMX 年にわたって発見してきました。 したがって、サイクルが遅くなり、逆行し始めると、中間体が蓄積し始め、コハク酸のようなものがミトコンドリアから出血し始めます. それらは何千もの遺伝子のスイッチを入れたり切ったりし、細胞のエピジェネティックな状態を変化させます。 老化は代謝の状態を反映しています。
私たちは、体のすべての細胞で、毎秒、毎秒、おそらく 20 億回の代謝反応が行われていることを忘れがちです。 クレブス回路の心臓部を含め、これらすべての経路で絶え間なく変換される分子の膨大な量は圧倒的です. それは容赦ない反応の川です。 その流れを逆にすることはできませんが、銀行間の流れをもう少し良くすることは期待できます。
