XNUMX回限りのCRISPR遺伝子治療は、心臓発作の予防を目的としています。PlatoBlockchainデータインテリジェンス。 垂直検索。 愛。

XNUMX回限りのCRISPR遺伝子治療は心臓発作の予防を目的としています

タイムスタンプ：16年2022月10日00:XNUMX AM
心臓発作に対するCRISPR遺伝子治療

数ヶ月で、 大胆な臨床試験 最も脆弱な人々の心臓発作のリスクを根本的に下げる可能性があります。 すべてがうまくいけば、それはただ一発で済みます。

普通のショットではありません。 主導の裁判 ヴァーヴ・セラピューティクスマサチューセッツに本拠を置くバイオテクノロジー企業である、は、人体の内部で遺伝子ベースの編集者を直接テストした最初の企業の9つです。 遺伝子編集ツールCRISPR-CasXNUMXの変種であるベースエディターは、 最初に導入された 繊細なDNA鎖を壊すことなく単一の遺伝子文字を置き換える効率のために。 クラシックバージョンよりも安全だからです CRISPR、新しいツールは、それが遺伝病の治療に使用できるという希望に火をつけました。

VerveのCEOであるSekarKathiresan博士は注目しました。 ハーバード大学の心臓専門医であるKathiresanは、ベース編集が私たちの時代の主要な殺人者のXNUMXつである心臓発作の解決に役立つかどうか疑問に思いました。 それは完璧なテストケースのようでした。 心臓発作の主な原因のXNUMXつは、高コレステロール値、特にLDL-C（低密度リポタンパク質コレステロール）と呼ばれるバージョンです。 また、そのレベルを制御するいくつかの主要な遺伝子を知っています。 そして、最も重要なこととして、理論的にはLDL-Cを大幅に低下させ、心臓発作のリスクを抑えることができるDNA文字の交換を知っています。

XNUMXつだけ問題があります。それは、ベースエディターが生きている人体の中でどのように動作するかがわからないことです。

コレステロールダンス

LDL-Cは、たんぱく質がわずかに混ざった脂肪質のチューインガムのようなものです。通常、血液中で渦を巻いて、最終的には泡のような「船」で細胞内に引き込まれ、酸で満たされた区画で食べられます（ええ、細胞生物学は非常に奇妙です）。 Voilá—血流は脂肪の少ないガンクを持っています。

これを行うには、LDL-Cをセルにドッキングする必要があります。 ドッキングポイントは適切にLDLRと呼ばれ、受容体を表す「R」が付いています。 効率的な出荷ヤードのように、セルはLDL-Cのレベルに応じて利用可能なドックの数を制御します。 コレステロールが不足している場合、セルは「ハンドラー」であるPCSK9にドックを破壊するように指示します。

しかし、PCSK9は時々熱狂的になる可能性があります。 十分な数のドックがないと、LDL-Cは何もつかむことができず、血流内に蓄積します。 最終的には血管壁に付着して厄介な皮を作り、血液の供給インフラを狭め、心臓発作や脳卒中のリスクを高めます。 家族性高コレステロール血症（HeFH）では、プロセス全体がハイギアになります。PCSK9でのDNA文字の変化により、コレステロールが急上昇し、多くの場合、生命を脅かすレベルにまで上昇します。

PCSK9は、何十年にもわたって科学者の十字線に乗っています。 スタチンは人気のある選択肢ですが、根本的な遺伝的問題に取り組むことなく、症状（高コレステロール）のみを対象としています。 その作用を阻害する抗体などのいくつかの薬は、2015年にFDAによって承認されました。遺伝子発現を停止する別のオプションは、2021年に市場に出た低分子干渉RNAです。 頻繁な注射—一部は診療所にあります—生涯にわたる闘争になっています。 また、心臓発作のリスクがあるより多くの人々のために設計されていません。

一生の投資の代わりに、心臓病のために一発で行う方法はありますか？

霊長類の成功

2021年、カティレサン 急進的な動きをした：一時的な治療法を忘れてください—ソースをターゲットにしましょう。

CRISPRベースエディターを活用して、彼のチームは マウスでの以前の研究 そして、ABE8.8と名付けられたベースエディターの9回の注射で、健康なアカゲザルのPCSKXNUMXとLDLコレステロールの両方のレベルを下げることができることを示しました。

療法は芸術作品です。 これには、簡単かつ安価に合成できるXNUMXつのコンポーネントが含まれています。XNUMXつは体内のベースエディターを作成するmRNAで、もうXNUMXつはベースエディターを正しいDNAスポットに誘導するガイドRNA（gRNA）です。 次に、成分は脂質ナノ粒子（本質的には脂肪の泡）の中に入れられ、サルの血流に注入されました。

通常、ヒッチハイクするためにウイルスを必要とする従来のCRISPR治療とは異なり、脂質ナノ粒子は、ゲノムに組み込まれるリスクを負わないという点ではるかに安全です。 それらはまた肝臓によって容易に取り上げられます。 コレステロール代謝の主要な供給源として、肝臓は遺伝子エディターと送達メカニズムをテストするための完璧な候補です。

たった63回の注入で、治療はPCSK9遺伝子を編集する頻度が10％でした。 9週間後、サルのコレステロール値は半分以上低下しました。 それは単なるブリップではなく、回避策です。XNUMXか月後、サルは以前のPCSKXNUMXレベルのわずかXNUMX％であり、一貫して低コレステロールでした。 生検と血液検査でも、サルはほとんど副作用を経験しなかったことが示されました。

遺伝子編集者も驚くほど具体的でした。 XNUMXつの画面で、オフターゲット編集のためにXNUMXつのDNAサイトのみがポップアップ表示されました。 ただし、このサイトはサルに固有である可能性があり、ヒト肝細胞を使用したテストで問題としてフラグが立てられることはありませんでした。

これは、「CRISPRベース編集の途方もない治療の可能性」の刺激的な例です。 と 当時、研究に関与していなかったオランダのユブレヒト研究所のエヴァ・ヴァン・ルーイ博士。 「もちろん、オフターゲット変異、免疫原性、および臓器ターゲティングに関する懸念に対処する必要があります。 それでも、CRISPRベースのシステムの急速な進歩により、正確なゲノム編集の利点が臨床翻訳に移行する際の欠点を上回るのは時間の問題のようです。」

パラダイムシフト

心臓発作を防ぐために人体の遺伝子を直接編集することは極端に思えるかもしれません。 しかし、チームにはXNUMX回限りの戦略を追求する理由があります。

主な種類の肝細胞は比較的長寿命です。 これは、「肝臓でPCSK9機能を恒久的に阻害するための遺伝子編集コンポーネントのXNUMX回の投与は、したがって、数十年にわたって効果的であり、生活の質を改善し、医療費を削減する可能性がある」ことを意味します。 と ヴァンルーイ。

心臓病のパラダイムシフトを狙っているのはVerveだけではありません。 別の研究で 同時に、チューリッヒ大学のジェラルドシュワンク博士が率いる、同様のCRISPRベース編集アプローチを採用し、26か月後にPCSK9レベルがXNUMX％低下し、XNUMX回目の投与後に有効性が向上したことを発見しました。 もうXNUMXつの研究 PCSK9をターゲットにすると、遺伝子をブロックする一連のDNA文字であるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を使用して別のルートをたどりました。 ここでは、治療は注射ではなく経口摂取され、PCSK9を遮断する割合がありました。

Verveにとっては、2022年半ばにニュージーランドで行われる予定の臨床試験に多くの人が参加しています。 成功すれば、それは体内で直接ベースエディタを使用する最初の試みであり、心臓発作を管理するための潜在的に永続的な解決策になります。 まず、この試験では、非常に高レベルのコレステロールを引き起こす遺伝性疾患であるHeFHの人のみを募集します。 最初のフェーズは主に安全性に焦点を当てていますが、分析後に改善が見られる場合もあります。 Verveは、2023年頃に初期の結果を期待しています。一方、同社はまた、英国と米国に臨床試験の青信号を求めています。

同社は前途に苦労している。 マウスとサルでの前臨床試験では安全であると見なされましたが、ヒトの免疫系は依然として送達媒体を攻撃する可能性があります。 治療はまた、ゲノムを直接編集するため、患者からの抵抗に直面する可能性があります。 長期治療と副作用は不明のままです。 そして最後に、治療の費用—推定$50,000から$200,000—一部の人にとっては達成不可能になります。 たとえば、スタチンは、 $ 29月、しかし、長期的な治療が必要です。

Verveはすでに未来を見据えています。 「私たちはまず、生命を脅かすアテローム性動脈硬化症（ASCVD）の成人に焦点を当て、その後、疾患を患うより広範な患者集団に拡大します」と彼らは述べています。 と.

その間、法務および償還のギアは行動に移す必要があります。 博士へアムステルダム大学のCoenPaulusmaとPiterBosmaは、 以前にコメントした サルの研究について、「近い将来、これらの人生を変える治療法を患者が利用できるようにすることは、規制当局、健康保険会社、および政府の課題です。 これらのエキサイティングな技術開発のペースを考えると、彼ら全員が追いつくのは難しいでしょう。」

画像のクレジット： ジョリゴン / Shutterstock.com

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