アンドロゲン除去療法 (ADT) は、転移性前立腺がんの主要な治療法ですが、去勢抵抗性前立腺がん (CRPC) への進行はほぼ普遍的です。 近年、強力なアンドロゲン受容体阻害剤 (AR) が開発されており、これには AR 拮抗薬のエンザルタミドが含まれます。
ほとんどの場合、これらの薬は効果を発揮しますが、最終的には効かなくなる可能性がありますが、この変化がどのように起こるかについての理解は限られています. からの新しい研究 ミシガン大学 Rogel Cancer Center は、アンドロゲン受容体阻害剤が前立腺腫瘍機能を根本的に再配線および再形成し、場合によっては前立腺腫瘍をより攻撃的にする可能性さえあることを示唆しています.
オレゴン健康科学大学ナイトがん研究所の Zheng Xia 研究室と共同でこの研究を主導したウィチャ ファミリー腫瘍学教授および内科教授の Joshi Alumkal, MD は、次のように述べています。 「現在、クリニックで満たされていない最大のニーズは、アンドロゲン受容体標的薬に耐性を持つようになる腫瘍の回避策を理解することです。これにより、腫瘍が成長し始めた患者を治療する最善の方法を決定することができます。」
「エンザルタミドが機能しなくなったら、選択肢は限られます。 ほとんどの腫瘍が耐性を獲得する方法や理由はわかっていません。」
科学者たちは、そもそもこれらの腫瘍に何が存在していたのか、エンザルタミド治療で腫瘍が成長し始めた後に何が起こったのかを理解したいと考えていました. 患者は、腫瘍が治療抵抗性を発現する前後の転移性生検を収集するための長期試験に登録されました。 科学者は 21 人の患者から繰り返しサンプルを入手し、各患者の腫瘍のメカニズムを理解することができました。
アルムカルは言う。 「これは、エンザルタミド前後の一致した転移性生検の最大のコレクションです。 薬剤への耐性を理解するために、研究者はしばしば、治療前の一部の患者から、および腫瘍が治療抵抗性である別のグループからサンプルを収集します。 ただし、これらの患者間には他にも大きな違いがある可能性があるため、このアプローチは正確性に欠けます。 その違いが薬物への曝露に関係しているのか、それとも単に腫瘍の違いに関係しているのか、そもそも特定することはできません.」
逐次サンプリング法は、エンザルタミド耐性がどのように出現するかをより明確に示します。
同じ患者からのベースラインサンプルと進行サンプルを比較した後、科学者はほとんどの腫瘍で有意な遺伝子発現の変化を発見しませんでした.
アルムカルは言う。 「治療前の腫瘍の遺伝子発現プログラムが、エンザルタミドを服用している間、進行時に非常に似ていたことは非常に注目に値します. これは、エンザルタミド治療にもかかわらず、ほとんどの腫瘍がどれだけうまく適応し、アンドロゲン受容体エンジンを維持できるかを物語っています.」
しかし、驚きはそれだけではありませんでした。
21 例のうち XNUMX 例で、Alumkal と彼のチームは、腫瘍の配線 (遺伝子発現プログラム) に大きな変化が見られました。
アルムカルは言った、 「腫瘍が燃料に依存しなくなり、アンドロゲン受容体に依存しなくなることがあることを私たちは知っていました。 これらの腫瘍は、代わりに、前立腺細胞ではなく神経細胞でより一般的な遺伝子発現プログラムをオンにし、神経内分泌前立腺がんと呼ばれる攻撃的な形態に移行します.」
「症例の 15% で、腫瘍は別の理由で燃料に依存しなくなりました。 これらの腫瘍は独自に配線されており、二重陰性前立腺癌と呼ばれる前立腺癌のサブタイプと最も一致していました。つまり、腫瘍はエンジンとしてのアンドロゲン受容体をもはや持っていませんでした. しかし、それらは神経内分泌前立腺癌にもなりませんでした。」
「当初、ほぼすべての前立腺腫瘍はガスを大量に消費します。燃料に大きく依存し、エンジンとしてアンドロゲン受容体を動力源としています。 ホルモン療法で治療すると、ほとんどの腫瘍は燃料に依存したままになりますが、燃料効率が向上し、より少ないガソリンで遠くまで行けるようになります。」
「私たちの研究は、エンザルタミドを投与された後でも、腫瘍の大部分が非常に燃料依存性のままであることを示しました。これは、アンドロゲン受容体を標的にし続けることが、これらの腫瘍に大きな違いをもたらす可能性があることを示唆しています.」
Alumkal は、XNUMX つの腫瘍が電気自動車に似た二重陰性の前立腺癌に変化したことを発見しました。 ガソリンエンジンは、腫瘍の成長と生存を可能にする完全に異なる一連の機械に置き換えられました. 「これらの変換腫瘍からのベースライン生検と進行生検で見つかった DNA 変異は同じでした。これは、エンザルタミドが元の燃料依存性腫瘍のエンジンを完全に再配線して、疾患の進行時に燃料非依存性になることを強く示唆しています。 頭を包み込むのは劇的な変化です。」
Alumkal のチームは、ベースラインの腫瘍が顕微鏡下で同様の外観を持っていたという事実にもかかわらず、最終的にダブルネガティブ前立腺癌に発展したベースラインの腫瘍で高度に発現された特定の遺伝子を発見しました。 この発見は、一部の腫瘍がハイブリッド状態で存在し、最初は燃料依存性であるが、エンザルタミド療法後にダブルネガティブ前立腺癌に発展しやすいことを示唆しています.
アルムカル 言う, 「連続サンプリング法の結果は、エンザルタミドが腫瘍を、場合によっては劇的に適応させていることを示唆しています。」
Alumkal は次のように述べています。 「彼が特定した遺伝子の特徴は暫定的なものであり、チームにはまだやるべきことが残っています。 それでも、 DNA コンバーターが似ていることは、エンザルタミドが腫瘍を再プログラミングしていることを強く示しています。 やるべきことはまだありますが、エンザルタミドのような薬剤による治療後に、腫瘍が燃料非依存性になるリスクが最も高い患者を事前に特定できる可能性があります。」
ジャーナルリファレンス：
- Westbrook、TC、Guan、X.、Rodansky、E.ら。 一致した患者の生検の転写プロファイリングにより、エンザルタミドによって誘導される系統可塑性の分子決定要因が明らかになります。 Nat Commun 13、5345（2022）。 DOI： 10.1038/s41467-022-32701-6
