脳は血液媒介の脅威からどのように身を守るのか | クアンタマガジン

ビールを大量に飲むと、バースツールから転げ落ちたり、見ず知らずの人に向けて 2000 年代初頭のジャムの歌詞を大声で暗唱したりすることがあります。アルコールは身体の最も強力な防御機能の XNUMX つをすり抜ける可能性があるためです。 アレルギーの薬で酔ったり、ハイになったり、眠くなったりしたことがあるなら、ある分子が血液脳関門と呼ばれる防御システムを破って脳に侵入すると何が起こるかを経験したことがあるでしょう。

このバリアは、脳内を曲がりくねった数百マイルの毛細血管の壁に埋め込まれており、血液中のほとんどの分子が敏感なニューロンに到達するのを防ぎます。 頭蓋骨が外部の物理的脅威から脳を保護するのと同じように、血液脳関門は化学的および病原性の脅威から脳を保護します。

これは進化の素晴らしい偉業ではありますが、脳に治療薬を届けるためにこの障壁を選択的に克服することに何十年も費やしてきた医薬品開発者にとって、この障壁は非常に厄介なものです。 生物医学研究者は、バリアの失敗が一部の病気の鍵となる可能性があり、バリアを操作することで特定の症状の治療を改善できる可能性があるため、バリアをより深く理解したいと考えています。

「私たちはこのXNUMX年間で多くのことを学びました」と述べた。 エリザベス・レア、ワシントン大学医学記憶・脳ウェルネスセンターの研究生物学者。 しかし、「基質や治療薬を普及させる上で、私たちは依然として課題に直面しているのは間違いありません。」

防御はするが要塞ではない

体の他の部分と同様に、脳は必須の栄養素と酸素を届け、老廃物を除去するために血液を循環させる必要があります。 しかし、血液の化学的性質は常に変動しており、脳組織はその化学的環境に非常に敏感です。 ニューロンは、イオンの正確な放出に依存して通信します。イオンが血液から自由に流出できると、その精度は失われます。 他の種類の生物学的に活性な分子も繊細なニューロンを攻撃し、思考、記憶、行動に干渉する可能性があります。

「それは実際には、適切な脳機能のための環境を制御するために存在します。」 リチャード・デーンマン、カリフォルニア大学サンディエゴ校の薬理学准教授。

したがって、血液脳関門は保護を提供しますが、要塞の周囲の壁のような個別の構造ではありません。 代わりに、この用語は、脳内の血管と、それらの血管を密に包み込む隣接する脳細胞の独特の特性を指します。

体の毛細血管のほとんどは分子レベルで「漏れやすく」、栄養素やその他の物質が自由に流れることができます。 それらの透過性は、腎臓や肝臓などの臓器の機能にとって非常に重要です。

しかし、脳の血管はより高い、漏れの少ない基準に基づいて構築されています。 毛細血管壁を構成する内皮細胞は、密着結合と呼ばれる構造によってしっかりと固定されています。 タンパク質の細い平行鎖が「レンガを通るワイヤー」のように細胞をくっつけているという。 エリサ・コノファグー、コロンビア大学の生物医工学および放射線学の教授。 数種類の分子は通過できますが、その量は少量です。 そしてそれらはほとんどが非常に小さく、水溶性です。

しかし脳は、タイトジャンクションの間に押し込むことができないグルコースやインスリンなど、他の多くの分子も必要とします。 したがって、この障壁には、エリートクラブの用心棒のように、特定の分子のみの侵入を許可し、ほとんどの侵入者をすぐに追い出すポンプと受容体が並んでいます。 毛細血管壁自体の向こうには、周皮細胞や星状細胞などの支持細胞の層があり、これらもバリアを維持し、その透過性を調整するのに役立ちます。

それにもかかわらず、これらすべての保護層にもかかわらず、一部の不要な物質は確実に脳に到達します。 アルコール飲料の主成分であるエタノールは、細胞膜を通って単純に拡散します。 一部の分子は、必要な分子と非常によく似ているため、排除する必要があります。 アレルギー用の市販の抗ヒスタミン薬がなぜ眠くなるのか疑問に思ったことがあるなら、それは抗ヒスタミン薬がバリアをすり抜けてニューロンに到達するためです。 （新しい、眠気を催さない抗ヒスタミン薬はバリアを通過せず、血液中の免疫細胞にのみ作用します。）

血液脳関門は「脳が必要とするものを届けるために存在する」とデインマン氏は言う。 しかし、脳のすべての部分が同じ分子を必要とするわけではないため、バリアはどこでも同じではありません。 例えば、嗅球の関門は、海馬の関門とは異なる働きをし、異なるタンパク質組成を持っているとレア氏は述べた。

実際、脳の一部の部分には従来の血液脳関門がまったくありません。 脳脊髄液 (CSF) を生成する脳の大きな空洞内の組織である脈絡叢では、血管壁の漏れがはるかに多くなります。 それは、脈絡叢の「血液-CSF」関門が毎日XNUMXリットルのCSFを脳内に分泌する必要があり、その種の分泌には血液からの大量の水、イオン、栄養素が必要だからである。

この保護機能は完璧ではありませんが、非常に普遍的に役立つため、複雑な神経系を持つすべての生物は血液脳関門に似たものを備えているとデインマン氏は言いました。

血管のないハエやその他の昆虫にも血管があります。 彼らの血液に相当するものは、外骨格内の器官を通って流れているだけですが、脳に相当するものは保護グリア細胞で覆われています。

「オゾン層」

バリアが壊れると、脳にトラブルの波が押し寄せます。 血液脳関門は「地球にとってのオゾン層のようなものです」と彼は言いました。 ベリスラフ・ズロコビッチ、南カリフォルニア大学ケック医学部生理学および神経科学学部長。 薄い大気層に穴を開けると有害な放射線が地球に溢れ出るのと同じように、血液脳関門が開くと有害な分子が脳に溢れる可能性があります。

多くのグループが、病気や怪我の際にバリアがどのように変化するかを調査しています。 たとえば、血液脳関門の破壊はアルツハイマー病の特徴です。 雑誌に掲載された最近の研究 ネイチャーニューロサイエンス 彼らは、アルツハイマー病患者の脳の血液脳関門細胞内の遺伝子発現の重大な変化をマッピングしました。 多発性硬化症では、血液脳関門が壊れ、脳内の免疫系細胞が溢れ出し、ニューロンの周囲の保護絶縁体を攻撃します。 外傷性脳損傷や脳卒中も障壁を開き、不可逆的な損傷を引き起こす可能性があります。

ただし、血液脳関門を選択的に開閉することは有益である可能性があります。 多くの潜在的に有用な薬はその障壁を乗り越えることができません。 その理由の一部は、血液脳関門の研究における進歩の多くが技術的な限界によって妨げられてきたためであり、その多くはその後新しい技術によって克服されてきた、と同氏は述べた。 マリア・レーティネン, ボストン小児病院の小児病理学研究の議長。 「今はこの分野にとって非常にエキサイティングな時期だと思います。」

近年、多くのグループが、自然に障壁を通過できる分子をつかんで薬物を脳に乗せる「トロイの木馬」アプローチに焦点を当てている。 他の研究では、標的超音波を使用して障壁の一部を開き、パーキンソン病やその他の病気を治療する薬剤を送達することを検討しています。 最近の研究では、 科学の進歩たとえば、研究者らは超音波で血液脳関門を開くことにより、マカクザルの脳に蛍光タンパク質を送り込むことに成功した。 彼らは現在、そのアプローチをパーキンソン病と戦う可能性のある遺伝子治療薬の送達に適応させることに取り組んでいます。

かつて血液脳関門は静的で変化しない壁であると考えられていたが、科学者たちは現在、血液脳関門は動的で「生きている」ものであると考えている、とレーティネン氏は述べた。 おそらく「神経系のさまざまな部分でさまざまな方法で成長し、発達する」可能性があります。 深いレム睡眠中や運動中に一時的に自然に開きます。 ホルモンや薬物への曝露により変化し、古い侵入経路を閉ざしたり、新たな侵入経路が開かれたりします。 レア氏によると、一部の分子がバリアに結合すると、その細胞は分子を通過させずにどのように行動するかを脳に信号で伝えることができるという。

つまり、血液脳関門は、中世の要塞を囲む石の城壁というよりは、ドアが現れたり消えたり、窓が大きくなったり小さくなったりする魔法の壁のようなものです。 崩壊する部分もあれば、再び構築される部分もあり、常に変化しています。

血液脳関門は「決して静的ではない」とレア氏は言う。 「乗り越えなければならないのは、決してこの壁だけではありません。」

編集者注: マリア・レーティネンはシモンズ財団の自閉症研究イニシアチブ (SFARI) の研究者であり、リチャード・デーンマンは以前にシモンズ財団から資金提供を受けています。 シモンズ財団も資金提供しています クアンタ 編集上独立した雑誌として。 資金調達の決定は当社の補償範囲には影響しません。