ガンは悪意のある雪のようなものです。 それぞれがその遺伝子に独自の突然変異のセットを持っており、徐々にそれらを暗黒面に向けています。 最終的には、隣人を気にせずに、変異した細胞が組織、臓器、生命を破壊します。
しかし、彼らの一連の遺伝子変異(署名)もまた、彼らの失敗である可能性があります。 犯罪現場に残された指紋やDNAのように、私たちはそれらの署名を使用して癌細胞を追い詰め、無実の健康な細胞だけを残しながら、薬で犯人を釘付けにすることができます。
重要なのは、これらの署名を文書化したデータベースです。 指紋に一致するものがない場合、指紋は役に立ちません。 家系図の調査は、オープンソースの系図サイトなしでは不可能です。 同様に、癌のような生物学的テロリストを追跡するには、参照として遺伝子突然変異の犯人の元帳全体が必要です。
わかった。 大規模な研究で 12,000を超える腫瘍をカバーする英国のチームは、正常細胞を癌性細胞に発達させる遺伝的変化を計画しました。 宝の山であるデータセットは、一般的な種類の癌のユニークな遺伝的「指紋」だけでなく、人の歴史を反映するまれな個々の突然変異もキャプチャしました。
研究とその結果のカタログは、この種の最大のものです。 新しい突然変異アトラスを以前の研究と比較すると、チームは58の新しい突然変異アトラスを発見し、癌を引き起こす潜在的な遺伝的変化とライフスタイル要因にそれらを導きました。 次に、データベース内の変異シグネチャを新しい組織サンプルと照合するアルゴリズムを開発し、がん検診のための犯罪現場調査システム全体を構築しました。
「突然変異の兆候を特定することが重要である理由は、それらが犯罪現場の指紋のようなものであり、癌の原因を特定するのに役立つからです。」 と 研究の筆頭著者であるケンブリッジ大学のセレナ・ニック・ザイナル博士。 「いくつかの突然変異の兆候は、臨床的または治療的な意味合いを持っています。それらは、特定の薬剤の標的となる可能性のある異常を強調したり、個々の癌の潜在的な「アキレス腱」を示したりする可能性があります。」
ターニング
私たちの体にはおよそ30億個の細胞があります。 年齢とともに、各細胞のゲノムはゆっくりとそのDNA文字を変化させます。
「現在、私の体のすべての細胞は突然変異を蓄積しているので、それらが十分に長生きすると、腫瘍を発症することになるのは避けられないでしょう」 と ニックザイナル。 「そうは言っても、人間は30億個の細胞でできており、すべてが突然変異を蓄積していて、そのうちのXNUMXつだけが私の生涯を通じて癌を発症することを思い出してください。 これは素晴らしいです。"
では、なぜいくつかの正常な細胞が悪くなるのですか?
DNAへのコピー編集は、通常このプロセスから保護する遺伝子を遮断しながら、発癌性または前癌性遺伝子をオンにすることができることを何十年も前から知っていました。 癌細胞はまた、正常細胞よりも頻繁に分裂します。 これらの発見は、化学療法や免疫療法を含む強力な治療法につながりました。
しかし、これらの洞察は、広い筆運びで癌のゲノムの風景を描くように、比較的粗雑です。 少し個性が浸透します。そして癌では、宿主の独自性と遺伝子変異のパターンの両方が重要です。
変異シグネチャを入力します。
ここでは、細胞が癌化する際のDNAの正確なレタリングの変化に焦点を当てています。 さまざまな種類のがんには、特定の共通点を共有しながら、明確な突然変異があります。 これらの署名は、ホストの習慣(たとえば、喫煙した場合)と、損傷したDNAを修復できないなどの癌自体の両方をキャプチャします。
言い換えれば、突然変異の署名は、DNA文字の変化の特定のパターンをキャプチャし、人の癌の高度にパーソナライズされた指紋に修復します。 実際の指紋と同様に、さまざまな人と癌の間には類似点があります。 この研究は巧妙なルートを取りました。最初に、彼らはさまざまな臓器や人々からの癌の一般的な兆候を探し出しました。 次に、彼らは臓器間の特徴を相互に調べ、最終的には、研究のすべての癌に共通する120の重要な突然変異の特徴を突き止めました。
このプロセスは、さまざまな顔の写真を撮るようなものですが、最終的にはそれらをブレンドして機能の共通点を見つけ、違いを強調します。
チームは巨大な資産で運が良かった: 100,000ゲノムプロジェクト 何万人もの人々の全ゲノムを配列決定したGenomicsEnglandの。 ブダペストの自然科学研究センターのDávidSzüts博士は、この研究に関与していなかったと述べています。 「多くの署名の背後にあるメカニズムはまだ不明であるため、この研究は…さらに調査するための肥沃な基盤も提供します。」
突然変異の虹
全体として、チームは、12,222の癌サンプルにおける単一または二重のDNA文字の変化をスクリーニングしました。 結果として得られたデータセットは、殺すための獣でした。 突然変異の特徴を見つけるために、彼らはまれなものから一般的な突然変異を解析する計算方法を開発しました。 健全性チェックとして、チームは、それぞれが約3,000の癌サンプルを含むXNUMXつのオープンソースデータベースからのデータを照合することにより、調査結果を検証しました。
[私たちが調べた]「何千、何千もの突然変異、そしてそれは私たちに患者のサンプル全体のパターンを見ることができる大きな力を与えてくれます」とNik-Zainalは言いました。
チームは、臓器ごとに5〜10個の共通の署名を見つけました。これは、より良い治療のために採用できる癌の共通の糸を示唆しています。 臓器間で署名を照合すると、58個の新しい指紋が見つかりました。これは、以前の世界的な試みと比較されました。 がんの突然変異を記録する。 一部は患者間で一般的でした。 他の人はもっとユニークで、癌の「スノーフレーク」の特徴をからかっています。
さらなる探偵の仕事で、彼らは突然変異の特徴の潜在的な原因を探し出しました。 いくつかの犯人はすでによく知られていました:休憩後にそれ自体を修復するDNAの能力を損なうニップタック。
他の人はもっと謎めいたダメージを明らかにしました。 たとえば、脳腫瘍の4つの特徴は、驚くべきことに、UV光を照射したサンプルと類似していた。 プラチナへの曝露は、卵巣がん、胃がん、乳がんなど、複数の種類のがんと一致していました。 SBSXNUMXと名付けられた別の署名(ええ、彼らは最もキャッチーな名前を持っていません)はタバコの使用と非常に関連していますが、乳がんと結腸がんとの驚くべき一致があります。
色と同様に、突然変異の特徴を組み合わせてスペクトルを作成できます。これは、さまざまな突然変異プロファイルの虹です。 それが複雑に聞こえるなら、それは癌が非常に複雑だからです。 さまざまな署名は、複雑で癌性の遺伝子レシピを分解するのに役立ち、それを理解して、それを制御する方法を知ることができます。
次は何だ?
がんゲノムのフィンガープリントは必ずしも人目を引くものではありませんが、データベースは次世代のがん治療を推進する可能性があります。
情報の量は驚異的です—著者でさえ、さらなる分析で手を挙げたことを認めました。 代わりに、彼らは新しい癌の遺伝子データをデータセットに適合させるアルゴリズムを開発してリリースしました。 FitMSまたはSignatureFitMulti-Stepと呼ばれるこのソフトウェアは、調査と同じアプローチを採用しています。最初に一般的な署名に署名を適合させ、次に範囲を広げて追加のまれな署名を識別します。
このツールは無料で利用できるため、医師は新しい組織サンプルをデータベースに一致させることができます。 この「署名適合」プロセスは、理論的には、患者の癌治療を診断し、特定の突然変異のセットに合わせて調整することができます。
「この研究は、癌がどのように発生したか、どのように振る舞うか、そしてどの治療オプションが最も効果的かについての手がかりを与える上で、全ゲノムシーケンステストがどれほど強力であるかを示しています。」 と CancerResearchUKのMichelleMitchell。
画像のクレジット: ジータ / Shutterstock.com
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