分子フォトスイッチは、より優れた抗がん剤の作成に役立つ可能性があります

スイスの X 線自由電子レーザーでの測定のおかげで (スイスFEL) とスイス光源 (SLS）、Paul Scherrer Institute（PSI）の研究者は、光薬理学的薬物がどのようにタンパク質標的に結合し、そこから放出されるかを示す最初のビデオの作成に成功しました. これらのフィルムは、リガンドとタンパク質の結合に関する理解を深めるのに役立つ可能性があります。この知識は、より効率的な治療法を設計するために重要です。

光薬理学は、がんなどの病気を治療するために光に敏感な薬を使用する新しい医学分野です。 薬物分子には分子の「フォトスイッチ」が含まれており、体内の標的領域 (腫瘍など) に到達すると、光パルスによって活性化されます。 次に、別の光パルスを使用して薬物を不活性化します。 この技術は、従来の薬の潜在的な副作用を制限するのに役立つ可能性があり、薬剤耐性の発生を軽減するのにも役立つ可能性があります.

新作では、 マクシミリアン・ウラニク & ヨルグ・スタンドファス は、抗がん治療として非常に有望な分子であるコンブレタスタチン A-4 (CA4) を研究しました。 CA4は、細胞分裂に重要な体内の重要なタンパク質であるタンパク質チューブリンに結合し、腫瘍の成長を遅らせます.

チームは、4 つの窒素原子からなるアゾベンゼン架橋を付加することで感光性を持たせた CAXNUMX 分子を使用しました。 「曲がった形では、この分子はチューブリンのリガンド結合ポケットに完全に結合しますが、光が照射されると伸長し、標的から遠ざかります」と Standfuss 氏は説明します。

チューブリンは CA4 分子の変化する形状に適応する

ミリ秒の時間スケールで原子レベルで行われるこのプロセスをよりよく理解するために、Wranik と Standfuss は、SLS シンクロトロンと SwissFEL で時間分解シリアル結晶学と呼ばれる手法を使用しました。

研究者らは、CA4 がチューブリンからどのように放出されるか、およびタンパク質で発生したその後のコンフォメーション変化を観察しました。 彼らは、CA1 が非アクティブ化されてから 100 ns から 4 ms 後に 4 つのスナップショットを取得しました。 次に、これらのスナップショットを組み合わせてビデオを作成し、アゾベンゼン結合のシスからトランスへの異性化により、チューブリンに対する CA4 の親和性が変化し、CAXNUMX がタンパク質から解離することを明らかにしました。 次に、チューブリンは、リガンドが放出される直前にその結合ポケットを「崩壊」させることによって、CAXNUMX の親和性の変化に適応し、その後再び再形成します。

「リガンドの結合と解離は、体内のほとんどのタンパク質にとって重要な基本的なプロセスです」と Standfuss 氏は言います。 「私たちは、抗がん剤標的のプロセスを直接観察することができました。 基本的な洞察に加えて、タンパク質とそのリガンド間の動的相互作用をより適切に解決することで、構造に基づく医薬品設計を改善するための新しい時間的次元が得られることを願っています。」

フォトスイッチは個々のニューロンを選択的に活性化します

現在の研究では、 ネイチャー·コミュニケーションズ、PSIの研究者は、ナノ秒からミリ秒の時間スケールで発生する反応に焦点を当てました。 しかし、彼らはフェムト秒からピコ秒​​までの反応の光化学部分をカバーするデータも収集しました。 彼らは現在、これらの結果の分析を完了しており、この作業に関する新しい論文をすぐに公開したいと考えています.

「最終的には、光薬理学的薬剤が時間の経過とともに 15 桁にわたってその形状を変化させる方法の完全な反応をカバーする分子ムービーを作成したいと考えています」と Standfuss 氏は語っています。 物理学の世界. 「このような時間の延長により、これまでの薬物とタンパク質の相互作用について、最も長い動的構造データを得ることができます。」

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• 情報源： https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/