がんと闘うために体自身の免疫システムを利用する免疫療法は、がん治療に革命をもたらす可能性を秘めています。 しかし、白血病やリンパ腫などの血液がんはがん免疫療法によく反応しますが、固形腫瘍の反応は限られています。
この格差の考えられる理由の 7 つは、さまざまな癌における表面タンパク質の多様な発現です。 たとえば、免疫系を活性化し、免疫細胞によるがん細胞の食作用（摂取）を促す膜結合タンパク質SLAMFXNUMXは、血液がん細胞によって発現されますが、固形腫瘍によっては発現されません。
固形腫瘍細胞の免疫療法に対する受容性を高めることを目的として、 テキサス大学MDアンダーソンがんセンター SLAMF7の発現をトリガーするナノテクノロジープラットフォームを開発しました。 に記載 自然ナノテクノロジー、プラットフォームは、腫瘍標的リガンドおよびSLAMF7と結合したポリマーコアを含む二重特異性腫瘍変換ナノ粒子（BiTN）に基づいています。
「この新しいプラットフォームにより、少なくとも免疫学的には固形腫瘍を血液腫瘍に似せたものに変換する戦略ができました。血液腫瘍は、免疫療法治療に対してはるかに高い反応率を示すことがよくあります」と述べています。 ウェン・ジャン、一緒に研究を主導した ベティ・キム. 「このアプローチを診療所で翻訳して検証できれば、これまでうまく反応しなかったがんに対する免疫療法薬の活性を最大レベルに近づけることができるかもしれません。」
インビトロの & インビボの 評価
研究者は最初にプラットフォームを調査しました ビトロ、HER2陽性乳がん細胞を使用。 彼らは、ナノ粒子を抗HER2抗体と結合させて腫瘍細胞に結合させ、SLAMF7を結合させて免疫応答を活性化することにより、このアプリケーション用の細胞特異的なBiTNを作成しました。 得られたナノコンジュゲート – BiTNHER – HER2 陽性乳がん細胞を選択的に標的とし、SLAMF7 で標識しました。
チームは、BiTN がHER標識された癌細胞は、結合していないナノ粒子と比較して、より高いレベルの食作用を誘発しました。 BiTNHER また、乳がん細胞を抗CD47抗体で治療するように感作しました。これは、腫瘍細胞からの「私を食べないでください」シグナルをブロックし、食作用活性をさらに高めます.
次に、チームは BiTN を評価しましたHER HER2のげっ歯類バージョンを発現するTUBO細胞、またはこの受容体を欠く4T1細胞のいずれかの乳癌腫瘍を有するマウスにおいて。 BiTNによる治療HER さらに、抗CD47は腫瘍量を大幅に減少させ、TUBO腫瘍を有するマウスの生存を延長しました。 4T1腫瘍では抗腫瘍効果は観察されませんでした。
研究者らは、併用療法が BiTN または抗 CD47 単独と比較して有意な腫瘍抑制をもたらしたことに注目しています。 長期毒性研究では、未治療マウスと治療マウスの間で血球数に有意差は見られませんでした。
BiTN プラットフォームの汎用性を実証するために、研究者はナノ粒子をカスタマイズして、別の腫瘍受容体 (トリプルネガティブ乳がんによって発現される葉酸受容体) を標的にしました。 彼らはBiTNを作成しましたFo 抗HER2抗体を葉酸に置き換えることによって。 BiTNFo がん細胞を標的とし、SLAMF7発現細胞に形質転換しました。 予想通り、4T1細胞をBiTNでインキュベートFo そして抗CD47は、TUBO細胞で見られるよりも大きな食作用を引き起こしました。
「これらは設計された構造であるため、ナノ粒子の表面にさまざまな腫瘍標的薬または免疫分子を組み込むためのプラグ アンド プレイ アプローチとして使用できます」と Kim 氏はプレス ステートメントで述べています。
研究者はBiTNもテストしましたFo 4T1自然転移マウスモデルにおいて、原発腫瘍をBiTNで治療Fo および外科的切除前の抗CD47。 この組み合わせは、局所疾患の再発を抑制しましたが、遠隔転移を減少させたり、全生存期間を延長したりしませんでした。 しかし、治療に抗 PD1 を追加すると、長期にわたる転移抑制につながり、XNUMX 匹中 XNUMX 匹のマウスが長期の無腫瘍生存を示しました。
免疫療法と放射線のバーストは、マウスの脳腫瘍を治療します
最後に、このモデルの翻訳関連性をさらに高めるために、チームは手術後の治療計画を調査しました。 ここでは、マウスの腫瘍を前処理なしで 12 日目に切除し、15 日目から BiTN の XNUMX 種類の組み合わせで動物を処理しました。Fo、抗CD47および抗PD1。 この術後治療は転移を抑制し、生存期間を延長しました。これは、腫瘍内治療がなくても、BiTNs が残存腫瘍細胞の除去と全身疾患の軽減に役立つことを示しています。
次に、研究者はこの新しい技術を臨床に応用することに注力しています。 「臨床翻訳を容易にするために、BiTN と同様に機能する二重特異性タンパク質を開発するタンパク質ベースの戦略を検討しています」と Jiang 氏は言います。 物理学の世界. 「これにはある程度のタンパク質/抗体工学が必要ですが、規制当局の承認を満たすのはおそらく簡単でしょう.」
