トリプルネガティブ乳がん (TNBC) は、早期の転移再発と患者の転帰の悪化に関連する攻撃的なサブタイプです。 腫瘍は上皮間葉転換の分子マーカーを発現しますが、in vivo での自発的 TNBC 転移中のその必要性は完全には理解されていません。
からの科学者 ジョンズホプキンス医学 は、最初の腫瘍にしがみつくがん細胞と、離れた腫瘍を形成するために広がるがん細胞との間の重要な分子変異を特定しました。
ジョンズ・ホプキンス大学医学部の細胞生物学部門の基礎科学研究およびディレクターであるバージニア・ディーアセティス教授であるアンドリュー・エワルド博士は、次のように述べています。 「私たちは長い間、トリプルネガティブ乳房の新しい治療目標と選択肢を必要としていました. 癌. これらのがんは診断後 XNUMX 年以内に再発することが多く、他の乳がんに使用される治療法は通常、トリプルネガティブには効果がありません。」
科学者は、マウスモデルとヒト組織で研究を実施しました。 この形態のがんは、ホルモンのプロゲステロンと関連する分子シグナルが表面にないため、特に致命的です エストロゲン、および癌促進タンパク質 Her2-neu 。 多くの 乳癌 今日の治療はこれらのマーカーを標的とするため、トリプルネガティブ腫瘍の患者には効果がありません。
この研究では、科学者は、マウスモデル、マウスに移植されたヒトがん、およびサンプルのXNUMXつの異なるタイプの細胞間で、最初の、または原発性のトリプルネガティブ乳がん部位と、それが広がった領域または転移部位との間の分子の違いを注意深く観察しました。 XNUMX人の患者から採取した原発組織と転移組織の両方。
などのテクニックを使って 機械学習、細胞イメージング、および生化学的分析により、科学者は、原発性および転移性癌のゲノム発現パターンの違いを特定しました。
エワルドは言った、 「私たちの研究からの悪いニュースは、転移部位からの細胞が移動と治療への耐性に対して非常に最適化されていることです. 幸いなことに、これらの細胞が転移部位での移動と増殖という課題を処理するために必要とする、転写因子と呼ばれるいくつかのタンパク質を特定したことです。 これらの転写因子を標的とする新しい治療法を設計できるかもしれません。」
科学者たちは、ヒトのトリプルネガティブ乳がん腫瘍を移植されたマウス、またはマウスバージョンの疾患を持つように改変されたマウスの細胞に、いくつかの特徴的な特徴があることに気付きました。 最も重要なことは、トリプルネガティブ乳がん細胞が体の別の部分の他の組織に浸潤すると、細胞がXNUMXつの細胞特性を獲得することを発見したことです。それは、より良い運動と生存です。
これを達成するために、乳がん細胞はビメンチン細胞骨格タンパク質を獲得します。これにより、いわゆる間葉系細胞が移動して新しい細胞を生成する能力が向上します。 間葉系細胞は、一般的に骨に見られる細胞の一種であり、 骨髄.
カドヘリンと呼ばれるタンパク質の産生は、トリプルネガティブ乳がん細胞に生存上の利益をもたらします. このタンパク質は、典型的には、器官の管および被覆を裏打ちし、頻繁に自己再生する上皮細胞に見られる.
科学者は、トリプルネガティブ乳がん細胞がそのような生存と移動の性質を獲得するとき、その細胞状態をいわゆるハイブリッド上皮間葉 (EMT) 細胞として分類します。
ジョンズ・ホプキンス・キンメルがんセンターのコンバージェンス・インスティテュートの共同所長であり、定量科学のディビジョン・ディレクター兼アソシエート・ディレクターであるエラナ・ファーティグ博士の助けを借りて、科学者たちはハイブリッド EMT 状態に関与する分子を注意深く観察しました。 彼らはまた、原発腫瘍からの浸潤と転移部位でのコロニーの形成をモデル化する細胞アッセイで、個々の細胞の分子パターンを追跡しました。
研究者は、機械学習技術を使用して、各細胞の発現パターンを特定しました。 RNAを、タンパク質合成に関与するDNAの親戚。 研究者が発見した転移性細胞の大部分は、より移動性が高く回復力のあるハイブリッド EMT 状態に変化します。 次に、科学者は、同じ患者の転移部位からの原発腫瘍と組織を調べて、トリプルネガティブ悪性腫瘍の XNUMX 人の患者からのサンプルで同様の状態を検証しました。
分子レベルでは、ほとんどの転移細胞は転写因子 (Grhl2、Foxc2、Zeb1、Zeb2、および Ovol1) と呼ばれる XNUMX つのタンパク質を産生し、がん細胞の浸潤またはコロニー形成に関与するタンパク質の生成を促進します。
エワルド と, 「転移性腫瘍と原発性腫瘍の間の分子の違いが、転移性腫瘍細胞が現在の治療に対して非常に耐性がある理由である可能性があります。」
科学者たちは現在、転写因子の遺伝子またはその結果生じるタンパク質をブロックして転移性癌の増殖を止める方法と、結腸、副腎、胃、小腸などの他の癌で同じ分子および細胞の変化が起こるかどうかを研究しています.
ジャーナルリファレンス：
- エロイーズ・M・グラセット、マシュー・ダンワース他トリプルネガティブ乳がんの転移には、複雑な上皮間葉移行ダイナミクスが関与しており、ビメンチンが必要です。 科学トランスレーショナル医学。 DOI： 10.1126/scitranslmed.abn7571
