概要
人々はしばしば、慢性的なうつ病の原因を知っていると思い込んでいます。 調査によると、一般市民の 80% 以上が脳内の「化学的不均衡」を原因と考えています。 その考えは大衆心理学で広く普及しており、 研究論文と医学教科書. プロザックを聞く、この不均衡を正すことを目的とした薬でうつ病を治療することの人生を変える価値を説明する本は、 ニューヨーク·タイムズ紙 ベストセラーリスト。
問題となっているアンバランスな脳内化学物質はセロトニンであり、伝説的な「気分が良くなる」効果を持つ重要な神経伝達物質です。 セロトニンは、体温や睡眠から性欲や空腹まで、あらゆるものを制御する脳内のシステムを調整するのに役立ちます. 何十年もの間、うつ病と闘うための医薬品MVPとしてもてはやされてきました. プロザック (フルオキセチン) のような広く処方されている薬は、セロトニン レベルを上げることによって慢性うつ病を治療するように設計されています。
しかし、うつ病の原因はセロトニン不足にとどまりません。 臨床研究は、うつ病におけるセロトニンの役割が誇張されていると繰り返し結論付けています. 確かに、プロザックが多くの患者にもたらすように見える救済にもかかわらず、化学的不均衡理論の前提全体が間違っている可能性があります.
A 文献展望 に登場した 分子精神 XNUMX月は、セロトニン仮説の最新かつおそらく最も大きな死の鐘でした.少なくとも最も単純な形で. 率いる科学者の国際チーム ジョアンナモンクリフ ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの 361 つの研究分野から 17 の論文を選別し、そのうちの XNUMX を慎重に評価しました。 彼らは、セロトニンのレベルが低いことがうつ病を引き起こした、またはうつ病と関連しているという説得力のある証拠を発見しませんでした. うつ病の人は、うつ病でない人よりもセロトニン活性が低いとは思えませんでした. 研究者がボランティアのセロトニンレベルを人為的に低下させた実験は、一貫してうつ病を引き起こすわけではありませんでした. 遺伝子研究はまた、研究者がストレスを潜在的な補因子と考えようとしたときでさえ、セロトニンレベルとうつ病に影響を与える遺伝子との間の関係を除外しているように見えました.
「それが単にセロトニンの化学的不均衡であるという意見をまだ持っているなら、ええ、それはかなりひどいことです」と彼は言いました. テイラー・ブラウン、オーストラリアのブラックドッグ研究所の臨床神経科学者でポスドク研究員であり、新しい研究には関与していませんでした. (「黒い犬」とは、ウィンストン・チャーチルが彼自身の暗い気分を表す言葉であり、一部の歴史家はうつ病であると推測しています。)
セロトニン欠乏自体はおそらくうつ病を引き起こさないという認識により、科学者は何が原因なのか疑問に思っています. 証拠は、単純な答えがない可能性があることを示唆しています。 実際、神経精神医学の研究者は、うつ病とは何かを再考するようになっています。
間違った病気の治療
うつ病におけるセロトニンへの注目は、結核治療薬から始まりました。 1950 年代に、医師は肺に留まるように開発された化合物であるイプロニアジドの処方を開始しました。 ヒト型結核菌 バクテリア。 この薬は結核感染症の治療には特に適していませんでしたが、予想外の心地よい副作用で一部の患者を祝福しました. 「彼らの肺機能とすべてがそれほど良くなったわけではありませんが、彼らの気分は改善する傾向がありました. ジェラルド・サナコラ、臨床精神科医であり、イェール大学のうつ病研究プログラムのディレクター。
この結果に当惑した研究者たちは、イプロニアジドと関連薬がラットとウサギの脳でどのように作用するかを研究し始めました. 彼らは、薬物が動物の体がアミンと呼ばれる化合物を吸収するのを妨げていることを発見しました。これには、脳内の神経細胞間でメッセージを伝える化学物質であるセロトニンが含まれます。
何人かの著名な心理学者、その中には後期の臨床医 アレック・コッペン および ジョセフ・シルドクラウト、うつ病は脳内のセロトニンの慢性的な欠乏によって引き起こされる可能性があるという考えにとらわれました. うつ病のセロトニン仮説は、何十年にもわたる医薬品開発と神経科学研究に情報を提供し続けました. 1980 年代後半には、プロザックなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI) が導入されました。 (これらの薬は、ニューロンによる神経伝達物質の吸収を遅らせることによって、セロトニン活性のレベルを上昇させます。) 今日でも、セロトニン仮説は、SSRI を処方されたうつ病患者に最も頻繁に与えられる説明です。
しかし、セロトニン モデルについての疑問は、1990 年代半ばまでに広まりました。 一部の研究者は、SSRI がしばしば期待を下回り、リチウムのような古い薬の性能を大幅に改善しないことに気付きました. 「研究は本当に積み重ねられませんでした」とモンクリーフは言いました。
2000 年代初頭までに、うつ病がセロトニンの不足のみによって引き起こされると信じている専門家はほとんどいなかったが、証拠の包括的な評価を試みた人は誰もいなかった. その結果、モンクリーフは「この理論が支持されているかどうかについての見解を得ることができるように」そのような研究を組織するようになりました.
彼女と彼女の同僚は、そうではないことを発見しましたが、セロトニン仮説にはまだ支持者がいます. 昨年の XNUMX 月 — 彼らのレビューが掲載されてからわずか数か月後 — オンラインで公開された論文 in 生物学的精神医学 セロトニン理論の具体的な検証を提供すると主張した. しかし、他の研究者は懐疑的なままです.なぜなら、この研究は17人のボランティアだけを調べたからです. Moncrieff は、この結果を統計的に有意ではないとして却下しました。
異なる化学的不均衡
セロトニンレベルがうつ病の主な要因ではないようですが、臨床試験ではSSRIはプラセボよりもわずかな改善を示しています. しかし、その改善の背後にあるメカニズムはとらえどころのないままです。 「アスピリンが頭痛を和らげるからといって、体内のアスピリン欠乏が頭痛を引き起こしているという意味ではありません. ジョン・クリスタル、イェール大学の神経薬理学者および精神科の議長。 「SSRI がどのように臨床的変化をもたらすかを完全に理解することは、まだ進行中の作業です。」
その利益の源についての憶測は、うつ病の起源についての別の理論を生み出しました.
その名前には「選択的」という意味がありますが、一部の SSRI はセロトニン以外の化学物質の相対濃度を変化させます。 一部の臨床精神科医は、他の化合物の15つがうつ病を誘発または緩和する真の力である可能性があると信じています. たとえば、SSRI は、睡眠サイクルの調節を助けるセロトニン前駆体であるアミノ酸トリプトファンの循環レベルを増加させます。 過去XNUMX年ほどの間に、この化学物質はそれ自体がうつ病を食い止めるための有力な候補として浮上してきました. 「トリプトファン枯渇研究からはかなり良い証拠があります。」 マイケル・ブラウニング、オックスフォード大学の臨床精神科医。
数 トリプトファン 枯渇 最近うつ病エピソードから回復した人々の約 XNUMX 分の XNUMX が、人為的にトリプトファンの少ない食事を与えられた場合、再発することが研究でわかっています。 うつ病の家族歴がある人も 脆弱に見える トリプトファン枯渇に。 また、トリプトファンには、脳内のセロトニン レベルを上げる二次的な効果があります。
最近の証拠は、トリプトファンとセロトニンの両方が腸内で増殖する細菌や他の微生物の調節に寄与している可能性があり、これらの微生物叢からの化学信号が気分に影響を与える可能性があることも示唆しています. 脳と腸をつなぐ正確なメカニズムはまだよくわかっていませんが、このつながりが脳の発達に影響を与えているようです。 しかし、これまでのほとんどのトリプトファン枯渇研究は小規模であるため、問題は解決にはほど遠い.
Browning 氏によると、記憶形成に重要な役割を果たしているグルタミン酸や、細胞が互いにメッセージを送信するのを阻害する GABA などの他の神経伝達物質も、うつ病に関与している可能性があります。 SSRI は、脳内のこれらの化合物の量を微調整することで機能する可能性があります。
モンクリーフは、うつ病の根底にある他の化学物質の不均衡を探すことは、真に斬新な研究ではなく、ブランド変更に似ていると考えています. 「私は、彼らがまだセロトニン仮説のようなものに同意していることを示唆しています」と彼女は言いました. 代わりに、セロトニンは脳内に非常に広範な影響を及ぼしているため、不安や絶望の感情を一時的に無効にする感情や感覚の他の変化から、セロトニンの直接的な抗うつ効果を解きほぐすのに苦労する可能性があると彼女は考えています.
遺伝的答え
うつ病のすべての理論が神経伝達物質の欠乏にかかっているわけではありません。 遺伝子レベルで犯人を探す人もいます。
2003 年にヒトゲノムのほぼ完全なドラフト配列が最初に発表されたとき、それは医学の新時代の基礎として広く歓迎されました。 それから XNUMX 年間で、研究者は、以下を含む膨大な数の疾患の根底にある遺伝子を特定してきました。 約200個の遺伝子 うつ病のリスクに関連しているとされています。 (さらに数百の遺伝子がリスクを高める可能性があると特定されています。)
「うつ病の遺伝学があることを人々が理解することは本当に重要です」とクリスタルは言いました. 「ごく最近まで、心理的および環境的要因のみが考慮されていました。」
しかし、遺伝学に関する私たちの知識は不完全です。 クリスタルは、双子の研究は、遺伝子がうつ病のリスクの40%を占める可能性があることを示唆していると指摘した. しかし、現在同定されている遺伝子は、約 5% しか説明できないようです。
さらに、単にうつ病の遺伝子を持っているからといって、必ずしも誰かがうつ病になるとは限りません。 遺伝子はまた、内部または外部の条件によって、何らかの方法で活性化される必要があります。
「環境要因と遺伝的要因の間には、誤った区別が付けられることがあります。 スリジャン・セン、ミシガン大学の神経科学者。 「関心のある最も一般的な形質については、遺伝的要因と環境要因の両方が重要な役割を果たします。」
センの研究室では、被験者のゲノムをマッピングし、さまざまな遺伝子プロファイルを持つ個人が環境の変化にどのように反応するかを注意深く観察することにより、うつ病の遺伝的基盤を研究しています。 (最近、彼らはCovid-19パンデミックによってもたらされたストレスを調べました.うつ病。
概要
ストレスなどの環境の影響も、ゲノムに「エピジェネティックな」変化を引き起こし、その後の遺伝子発現に影響を与えることがあります。 たとえば、センの研究室では、細胞分裂に影響を与えるテロメアとして知られる、染色体の末端にあるキャップのエピジェネティックな変化を研究しています。 他の研究室では、遺伝子をオンまたはオフにすることができるメチル化基と呼ばれる化学タグの変化を調べています。 エピジェネティックな変化は、時には世代を超えて受け継がれることさえあります。 「環境の影響は、遺伝子の影響と同じくらい生物学的です」とセンは言いました。 「ソースが違うだけ」
これらの遺伝子の研究は、いつの日か、患者が最もよく反応する治療法を特定するのに役立つかもしれません。 一部の遺伝子は、個人が認知行動療法からより良い結果を得る傾向があるかもしれませんが、他の患者はSSRIまたは治療用ケタミンでうまくいくかもしれません. しかし、どの遺伝子がどの治療に反応するかを判断するのは時期尚早だとセン氏は述べた。
神経配線の産物
人の遺伝子の違いは、うつ病の素因となる可能性があります。 同様に、彼らの脳の神経配線と構造の違いもあるかもしれません. 多くの研究が示しているのは、 個人差あり 彼らの脳のニューロンがどのように相互接続して機能的経路を形成するか、そしてそれらの経路が精神的健康に影響を与えること。
概要
最近の会議でのプレゼンテーションでは、 ジョナサン・レプルゲーテ大学(ドイツ、フランクフルト)の精神医学研究者は、急性うつ病のボランティアの脳をどのようにスキャンしたかを説明し、うつ病でない対照群とは構造的に異なることを発見しました. たとえば、うつ病を経験している人は、脳内の神経線維の「白質」内の接続が少ないことを示しました. (ただし、精神的健康状態が悪いことを示す白質の閾値はありません。Repple は、誰かの脳をスキャンしてうつ病を診断することはできないと指摘しています。)
うつ病のグループが XNUMX 週間の治療を受けた後、Repple のチームは別の脳スキャンを実行しました。 今回、彼らは、症状が軽減するにつれて、うつ病患者の脳の神経接続の一般的なレベルが増加していることを発見しました. 患者の気分が改善する限り、患者がどのような治療を受けたかは問題ではないようでした。
この変化の考えられる説明は、神経可塑性の現象です。 「神経可塑性とは、脳が実際に新しい接続を作成し、その配線を変更できることを意味します」と Repple 氏は述べています。 脳の相互接続が少なすぎるか、一部が失われるとうつ病が発生する場合、神経可塑性効果を利用して相互接続を増やすと、人の気分を高めるのに役立つ可能性があります.
慢性炎症
しかし、Repple は、彼のチームが観察した影響について別の説明も可能であると警告しています。おそらく、うつ病患者の脳の接続が炎症によって損なわれたのでしょう。 慢性炎症は体の治癒能力を妨げ、神経組織ではシナプス接続を徐々に劣化させる可能性があります。 このようなつながりの喪失は、気分障害の一因となると考えられています。
十分な証拠がこの理論を支持しています。 精神科医が狼瘡や関節リウマチなどの慢性炎症性疾患の患者集団を評価したところ、「全員が平均よりもうつ病の割合が高い」ことがわかりました。 チャールズ・ネメロフ、テキサス大学オースティン校の神経精神科医。 もちろん、彼らが不治の退行性疾患にかかっていることを知ることは、患者の気分を落ち込ませる一因となる可能性がありますが、研究者は炎症自体も要因であると考えています.
医学研究者は、特定の患者に炎症を誘発するとうつ病を引き起こす可能性があることを発見しました. 慢性 C 型肝炎やその他の状態の治療に使用されることもあるインターフェロン アルファは、免疫系にサイトカインと呼ばれるタンパク質を大量に送り込むことで、全身に大きな炎症反応を引き起こします。 炎症性サイトカインの突然の流入は、食欲不振、疲労、精神的および身体的活動の減速につながります。これらはすべて大うつ病の症状です. インターフェロンを服用している患者は、突然、時にはひどく落ち込んだ気分になることがよくあります。
見過ごされている慢性炎症が多くの人々のうつ病を引き起こしている場合、研究者はその炎症の原因を特定する必要があります. 自己免疫疾患、細菌感染、高ストレス、および Covid-19 を引き起こすウイルスを含む特定のウイルスはすべて、持続的な炎症反応を誘発する可能性があります。 ウイルスによる炎症は、脳内の組織に直接広がる可能性があります。 うつ病の効果的な抗炎症治療法を考案することは、これらの原因のどれが機能しているかを知ることにかかっている.
また、単に炎症を治療するだけでうつ病を緩和できるかどうかも不明です. 臨床医は、うつ病が炎症を引き起こすのか、それとも炎症がうつ病につながるのかをまだ解析しようとしています. 「これは一種のニワトリが先か卵が先かという現象です」とネメロフ氏は言います。
傘理論
一部の科学者は、「うつ病」を一連の関連する状態の包括的な用語として再構成することをますます推進しています.腫瘍学者が現在「癌」を、明確ではあるが類似した悪性腫瘍の軍団を指すと考えているように. それぞれのがんがその原因に応じた方法で予防または治療される必要があるのと同様に、うつ病の治療も個人に合わせて調整する必要がある場合があります。
さまざまな種類のうつ病がある場合、疲労、無関心、食欲の変化、自殺願望、不眠症や寝坊などの同様の症状を示す可能性がありますが、環境要因と生物学的要因がまったく異なる組み合わせで現れる可能性があります. 化学的不均衡、遺伝子、脳の構造、および炎症はすべて、さまざまな程度で役割を果たす可能性があります. 「10 年か XNUMX 年のうちに、うつ病を単一のものとして語ることはなくなるでしょう」と Sen 氏は言います。
したがって、うつ病を効果的に治療するために、医学研究者は、うつ病がどのように発生するかについて微妙な理解を深める必要があるかもしれません. ネメロフは、いつの日かケアのゴールド スタンダードが単なる XNUMX つの治療法ではなく、認知行動療法、ライフスタイルの変更、ニューロモデュレーション、回避など、個々の患者のうつ病に対する最善の治療法を決定できる一連の診断ツールになることを期待しています。遺伝的トリガー、トークセラピー、投薬、またはそれらの組み合わせ。
画一的なソリューションを処方する方がはるかに簡単であるため、この予測は一部の医師や医薬品開発者を苛立たせる可能性があります。 しかし、「うつ病の本当の複雑さを理解することは、最終的に最も影響力のある道に私たちを導きます」とクリスタルは言いました. かつて、臨床精神科医は小さな未知の島に上陸し、キャンプを設定し、快適に過ごす探検家のようなものだった. 「そして、この巨大な大陸全体があることを発見しました。」
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