5つの種にわたるこの長寿研究は、老化を逆転させる新しい経路を発見しました

5つの種にわたるこの長寿研究は、老化を逆転させる新しい経路を発見しました

タイムスタンプ：18年2023月10日午前00時XNUMX分
5 種にわたるこの長寿研究により、PlatoBlockchain データ インテリジェンスの老化を逆転させるための新しい道が見つかりました。垂直検索。あい。

私たちの体の分子機構は年齢とともに壊れます。

DNAは突然変異を蓄積します。 彼らの保護目的は侵食されます。 細胞のエネルギー工場であるミトコンドリアは衰弱し、崩壊します。 免疫系が暴走します。 幹細胞の予備プールは減少し、一部の成熟細胞はゾンビのような状態になり、有毒な化学物質を環境に吐き出します.

写真は惨めに聞こえますが、悪いニュースばかりではありません。 老化は複雑なパズルです。 個々の断片を見つけることで、科学者は私たちが老化する方法と理由の全体像を組み立てることができ、加齢に伴う症状を食い止める新しい方法を設計することができます.

すでにいくつかの成功があります。 Senolytics — ゾンビ細胞を殺す薬 —すでに臨床試験中です. 部分的な再プログラミング細胞のアイデンティティを消去し、幹細胞のような状態に戻す .

新しい研究 in 自然 老化パズルの別のピースを追い詰めました。 進化の段階にある XNUMX 種の種 (ワーム、ハエ、マウス、ラット、ヒト) で、チームは体内のすべての細胞に力を与え、加齢とともに劣化する重要な分子プロセスに焦点を合わせました。

転写と呼ばれるこのプロセスは、私たちの遺伝物質をタンパク質に変える最初のステップです。 ここで、DNA 文字は RNA と呼ばれる「メッセンジャー」に作り直され、その後、情報を細胞の他の部分に移動させてタンパク質を作ります。

科学者たちは長い間、老化によって転写がうまくいかないのではないかと疑ってきましたが、新しい研究はそうではないことを証明しています。 テストしたXNUMX種すべてで、生物が年をとるにつれて、プロセスは驚くほどスピードアップしました。 しかし、目隠しをして速く入力しようとするのと同じように、エラー率も急上昇しました。

修正があります。 寿命を延ばすことが知られているXNUMXつの介入を使用して、チームはマウスを含む複数の種の転写を遅くすることができました. ずさんな転写を逆転させる遺伝子変異は、ミミズやショウジョウバエの寿命を延ばし、人間の細胞の分裂と成長の能力を高めました。

老化の新しい特徴は、人間のテストの準備がほとんどできていません. しかし、「それは、私たちがどのように、そしてなぜ老化するのかを理解するための、本当に根本的な新しい領域を開きます」. と UNSW Sydney の Lindsay Wu 博士は、この研究には関与していませんでした。

遺伝子編集者

私たちの遺伝子の設計図をタンパク質に変えるには、XNUMX 段階のプロセスがあります。

まず、DNA の XNUMX 文字 (A、T、C、G) が RNA に転写されます。 同様に XNUMX 文字で構成される RNA は、基本的には DNA の限られたスペースをすり抜けて、細胞のタンパク質製造工場にメッセージを伝えることができる分子ノートです。 そこでは、RNA がタンパク質の言語に翻訳されます。

DNA を RNA に変換する最初のステップは、想像以上に難しいものです。 スペースを節約するために、DNA はアスパラガスの XNUMX 本の茎の周りのベーコンのように、ヒストンと呼ばれるタンパク質のグループにしっかりと巻き付いています。 これにより、遺伝子情報が事実上「隠蔽」され、細胞が読み取ることができなくなります。

DNAを巻き戻し、転写の準備を整えるには、タンパク質ヘルパーの村全体が必要です. しかし、主役は Pol II (RNA ポリメラーゼ II) であり、これは DNA 鎖に沿って移動する巨大な複合体であり、DNA 鎖に沿って移動し、適切にプレ RNA と呼ばれる初期バージョンの RNA に変換するのを助けます。

冗長な文のように、プレ RNA は、スプライシングと呼ばれるプロセスである、タンパク質を構築するためのより単純な配列にコピー編集されます。 Pol II はプロセス全体を見渡し、何十万もの RNA が完全に作成されるようにします。

しかし、年齢を重ねるにつれて、このプロセスは低下します。 誰もその理由を理解していません。

新しい研究は尋ねました：転写ショーのスターに焦点を合わせてみませんか?

スパン種

老化の特徴を解読するには、つまずきが伴います。潜在的なリードは、XNUMX つの種にのみ関連する可能性があります。

新しい研究では、21 つの種を調査することで、この問題に正面から取り組みました。 RNAシーケンシングと呼ばれる技術を使用して、彼らはPol IIの速度を捉え、ミミズ、ショウジョウバエ、マウス、ラット、およびヒト細胞のさまざまな年齢のDNAをロールダウンしました. 70 歳から XNUMX 歳までのヒトサンプルと、XNUMX つの「不死」培養細胞株が含まれていました。

さらに包括的な見解を得るために、チームは脳、肝臓、腎臓、血液を含む複数の臓器からのサンプルをテストしました。

結果は驚きとして返ってきました。 すべての種は独自の Pol II の「速度シグネチャ」を持っていましたが、傾向は同じでした。Pol II は、調べたすべての組織の年齢とともに、種を超えて速度が上がりました。 正確な遺伝子や組織は問題ではありませんでした。 加齢に伴う変化は、複数の種でおよそ 200 の異なる遺伝子をカバーしていました。 局所的な変化ではなく、Pol II のスピードアップは普遍的な老化マーカーのように見えました。

しかし、速度とともにエラーが発生しました。 プレ RNA を編集するスプライシングには、Pol II 速度がゴルディロックス ゾーンにあることが必要です。 速度を上げると、悪い翻訳のリスクが高まりますが、これは以前の研究で「高齢化と寿命の短縮に関連していた」と著者らは説明しています。

「Pol II の校正能力が試されるため、Pol II の速度が上がると転写エラーが増える可能性があります」と彼らは言いました。

時計を戻す

オーバードライブの Pol II が老化に寄与している場合、老化を遅らせ、老化と闘うことができるでしょうか?

あるテストでは、チームは老化を遅らせるための XNUMX つのよく知られた治療法を利用しました。それは、インスリン シグナル伝達の阻害とカロリー制限です。 ワーム、ハエ、およびマウスでは、インスリン感知経路を遺伝的に破壊すると、Pol II のペースが遅くなりました。 成体初期と中年期にマウスに食事を与えたが、老齢期ではなく、Pol II にブレーキをかけた.

別のテストは、究極の質問に焦点を合わせました: Pol II 加速は老化を促進しますか? ここで、チームは、Pol II 速度を低下させる突然変異を保有する、遺伝子操作された線虫とショウジョウバエの大群を追跡しました。 非突然変異体と比較して、操作された両方の菌株は寿命を 10 ～ 20% 延長しました。

しかし、チームが CRISPR-Cas9 を使用してワームの Pol II 突然変異を逆転させたところ、ワームの寿命が短くなり、野生型のピアと一致しました。 Pol II が老化の原因であるように思われる、と著者は説明した.

どうして？

トランスクリプションの仕組みをさらに深く掘り下げると、チームは XNUMX つの答えを見つけました。 覚えておいてください: DNA は、科学的にヌクレオソームとして知られているベーコンとアスパラガスの束に包まれています。 研究チームは、ヒトの臍帯静脈細胞と肺細胞を比較することで、細胞が老化するにつれて束がゆっくりとほどけ、バラバラになることを発見しました。 これにより、Pol II が DNA 鎖を横切ってスライドしやすくなり、転写速度が向上します。

彼らの理論をさらにテストして、チームは XNUMX 種類のヒストンタンパク質 (ヌクレオソーム束のアスパラガス部分) を遺伝的に挿入して、ペトリ皿のヒト細胞でより多くのヌクレオソームを形成しました。 これにより、Pol II のスピード バンプが追加され、速度が低下しました。

出来た。 追加のヒストンタンパク質を含む細胞は、ゾンビ老化細胞になる可能性が低くなりました。 長寿研究の人気モデルであるショウジョウバエでは、遺伝子の微調整により寿命が大幅に伸びました。

まだ非常に早い時期ですが、この結果は、新しいクラスのアンチエイジング薬を追求する可能性を秘めた素晴らしいニュースです. Pol II はがん治療において広く研究されており、複数の薬剤がすでに試験および承認されており、長寿研究のために薬剤を転用する機会を提供しています。

「一緒に、ここに提示されたデータは老化に寄与する分子メカニズムを明らかにし、老化と病気の間の細胞機構の忠実度を評価する手段として役立ちます」とチームは言いました.

画像のクレジット： David Bushnell、Ken Westover、Roger Kornberg、スタンフォード大学/NIH イメージ ギャラリー

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