概要
多くの場合、最初は微妙です。 紛失した電話。 忘れられた言葉。 欠席した予定。 人が物忘れや認知機能の低下の兆候を心配して診療所に足を踏み入れるまでに、脳への変化は長い間進行しており、その変化を止めたり元に戻したりする方法はまだわかっていません. 認知症の最も一般的な形態であるアルツハイマー病には治療法がありません。
「あなたにできることはあまりありません。 効果的な治療法はありません。 薬はありません」と、神経変性疾患を専門とするペンシルベニア州の行動神経学者、リディ・パティラは言いました。
それは物語が進むべきだった方法ではありません。
XNUMX 年前、科学者たちは、アミロイドカスケード仮説として知られるアイデアによって、アルツハイマー病の原因に関する医学的謎を解明したと考えていました。 それは、アミロイドベータと呼ばれるタンパク質がニューロン間に粘着性の有毒なプラークを形成し、それらを殺し、脳を衰弱させる一連のイベントを引き起こしたと非難した.
アミロイドカスケード仮説は単純で、「魅惑的に説得力のある」ものでした。 スコット・スモール、コロンビア大学のアルツハイマー病研究センターの所長。 そして、アミロイド斑に薬を向けて病気の進行を止めたり防いだりするというアイデアは、この分野を席巻しました.
数十年にわたる作業と数十億ドルが、アミロイド斑を標的とする数十の薬物化合物の臨床試験に資金を提供しました。 しかし、この病気の患者に有意義な利益をもたらした試験はほとんどありませんでした。
つまり、XNUMX 月に製薬大手のバイオジェンとエーザイが 発表の 第3相臨床試験では、抗アミロイド薬レカネマブを服用している患者は、プラセボを服用している患者よりも認知的健康の低下が27％少ないことが示されました. 先週、企業はデータを明らかにしました。 ニューイングランド·ジャーナル·オブ·メディスン、サンフランシスコでの会議で興奮した聴衆に。
アルツハイマー病は 25 年以上かけて進行するため、早期アルツハイマー病患者にレカネマブを投与することで、その進行を遅らせることが期待されています。 ポール・アイセン、南カリフォルニア大学ケック医科大学の神経学教授。 病気の軽度の段階を延長することにより、この薬は人々が施設に入る前に、より多くの自立と財政を管理するためのより多くの時間を与えることができます. 「私にとって、それは本当に重要なことです」と彼は言いました。
結果が意味のある違いを示すことをあまり期待していない人もいます. 「以前の試験で見たものと何ら変わりはありません」とパティラは言いました。
「臨床的に重要な違いはおそらくそこにはありません」と述べた エリック·ラーソン、ワシントン大学の医学教授。 企業が有効性をテストするために使用した規模 (記憶、判断力、その他の認知機能に関する患者とその介護者へのインタビューから計算) では、結果は統計的に有意でしたが、控えめでした。 また、結果が偶然によるものではない可能性が高いことを意味する統計的有意性は、常に臨床的有意性と一致するとは限らないとラーソン氏は述べた. たとえば、減少率の違いは、介護者には気付かれない場合があります。
さらに、一部の参加者の脳腫脹と 3 人の死亡の報告 (会社はこの薬によるものではないと否定している) は、薬の安全性について懸念を抱かせるものもある. しかし、アルツハイマー病の医療は、成功よりも失望に慣れている分野であり、待望の第 XNUMX の薬剤であるガンテネルマブが第 XNUMX 相臨床試験で失敗したというロシュ社の発表でさえ、レカネマブのニュースに対する興奮を抑えることはできませんでした。
これらの結果は、アミロイドカスケード仮説が正しかったことを意味しますか?
必ずしも。 一部の研究者は、アミロイドを標的とすることで、より説得力があれば効果的な治療法につながる可能性があることを示唆しています. 「私は興奮しています」と言いました ルディ・タンジマサチューセッツ総合病院の捜査官。 レカネマブは「優れた効果」をもたらすものではないと彼は認めたが、それは「概念実証」であり、早期に服用すれば、より効果的な薬物またはより効果的な効果につながる可能性がある.
しかし、多くの研究者は納得していません。 彼らにとって、これらの試験および以前の試験における効果サイズが小さいか存在しないことは、アミロイド斑が疾患の原因ではないことを示唆しています. アミロイドは「火ではなく煙であり、ニューロンの内部で猛威を振るっている」と Small 氏は述べた。
死んでいないが不十分
レカネマブの圧倒的な効果は驚きも感動もしませんでした ラルフ・ニクソン、ニューヨークのネイサン・S・クライン精神医学研究所の認知症研究センターの研究責任者。 「それがあなたの目標だった場合、その仮説の勝利を主張するためにこの点に到達することは、私が考えることができる可能な限り低いバーを使用しています.
概要
ニクソンは、アミロイドカスケード仮説の初期の頃から、アルツハイマー病研究の塹壕で働いてきました. しかし、彼は病気の認知症を引き起こす原因の代替モデルを探索するリーダーであり、多くの研究者によると、有用な結果がないにもかかわらず、アミロイドの説明を支持してほとんど無視された他の多くのモデルのXNUMXつです.
最近の一連の調査結果により、アルツハイマー病の原因として、他のメカニズムが少なくともアミロイドカスケードと同じくらい重要である可能性があることが明らかになりました. アミロイド仮説が死んでいると言うことはそれを誇張するだろう. ドナルド・ウィーバー、トロントのクレンビル脳研究所の共同所長ですが、「アミロイド仮説は不十分だと思います。」
出現しつつあるこの疾患の新しいモデルは、アミロイドの説明よりも複雑であり、それらはまだ形成されているため、それらのいくつかが最終的にどのように治療に変換されるかはまだ明らかではありません. しかし、それらは細胞の健康に影響を与える基本的なメカニズムに焦点を当てているため、それらについて学んだことは、おそらく老化のいくつかの重要な影響を含む、さまざまな医学的問題の新しい治療法でいつか報われるかもしれません.
アミロイドカスケード仮説の支持者を含め、この分野の多くの人々は、脳の襞にはもっと複雑な話があることに同意している. これらの別のアイデアは、かつては黙って敷物の下に投げ込まれていましたが、現在、この分野は注目を集めています.
ニクソンのオフィスの壁には、ほぼ 30 年前に彼の研究室で撮影された、アルツハイマー病患者の脳からの一連の額縁付き顕微鏡写真が飾られています。 ニクソンは、写真の中のかさばる紫色の塊を指しています。
「私たちは最近見たのと同じものを見ました…1990年代にさかのぼります」とニクソンは言いました。 しかし、アミロイド斑に対する先入観のために、彼と彼の同僚は、その塊が実際に何であるかを認識できませんでした. たとえ彼らがそうしていたとしても、そして彼らが誰かに話していたとしても、「当時、私たちはフィールドから追い出されていただろう」と彼は言った. 「私は今、人々に信じてもらうのに十分長く生き残ることができました。」
怪しいプラーク
アルツハイマー病を研究している科学者は、大きな健康上の負担に対処しているという理由だけでなく、家の近くで頻繁に発生する問題であるため、仕事に深い情熱を注ぐことがよくあります. それは確かにそうです カイル・トラヴァグリーニ、シアトルのアレン脳科学研究所のアルツハイマー研究者。
2011 年 XNUMX 月のある暑い日、トラヴァグリーニはカリフォルニア大学ロサンゼルス校で XNUMX 年生を始めたとき、大学訪問のために祖父母を歓迎しました。 少年の頃、彼はサンディエゴのジャパニーズ フレンドシップ ガーデンで祖母と一緒に楽しい時間を過ごしたので、一緒に UCLA キャンパスを見学するのは当然のことのように思えました。
彼と彼の祖父母は、大学の巨大な松の間や広大で開放的な広場を散歩しました。 彼らは、ロマネスク様式で建てられた建物の美しいレンガとタイルのファサードをじっと見つめました。 彼の晴れやかな祖父母は、彼らが通過したすべてについて彼に尋ねました。 「この建物は何ですか？」 彼の祖母は尋ねるでしょう。
それから彼女は同じ建物に向かい、もう一度尋ねました。 そしてまた。
「そのツアーで初めて気づきました…何かが本当に間違っていることに気づきました」とトラヴァグリーニは言いました。 それから数年間、彼の祖母はしばしば彼女の物忘れを疲れのせいだと責めた. 「彼女が本当に私たちにそれを見たいと思ったことはないと思います」と彼は言いました. 「それはたくさんのマスキングでした。」 最終的に、彼の祖母は、彼女自身の母親や世界中の何千万人もの人々と同じように、アルツハイマー病と診断されました.
彼の祖父は当初、患者の配偶者がよくするように、彼女がアルツハイマー病にかかっているという考えに抵抗した. その否定は最終的に、彼らにできることは何もないという欲求不満に変わったとトラヴァグリーニは言いました.
老齢はアルツハイマー病の発症を保証するものではありませんが、最大の危険因子です. そして、世界の平均寿命が延びるにつれて、アルツハイマー病は大きな公衆衛生上の負担となり、現代医学の最大の未解決の謎の XNUMX つとなっています。
記憶障害や認知機能の低下から始まり、この病気は最終的には行動、発話、見当識、さらには人の移動能力にも影響を及ぼします。 生きている人間の脳は複雑であり、その実験はほとんど不可能であるため、科学者は多くの場合、常に人間に翻訳されるとは限らない病気のげっ歯類モデルに頼らざるを得ません。 さらに、アルツハイマー病患者はしばしば他の種類の認知症を同時に患っているため、脳内で正確に何が起こっているのかを特定することは困難です.
アルツハイマー病の原因はまだわかっていませんが、1898 年にウィーン大学第二精神科クリニックの医師である Emil Redlich が「プラーク」という言葉を最初に使用して以来、アルツハイマー病に関する知識は劇的に増加しました。 「老人性認知症」と診断された1907人の患者の脳に見られました。 55 年、ドイツの精神科医アロイス・アルツハイマーは、12 歳で「初老期認知症」で亡くなった女性、オーギュスト・デターの脳に、銀染色技術によって可視化されたプラーク、もつれ、萎縮の存在を説明しました。 同年、チェコの精神科医オスカー・フィッシャーは、XNUMX 例のプラークを報告しました。彼は、内部が結晶で覆われた岩の空洞を表すドイツ語にちなんで「ドルーゼン」と呼んでいました。
概要
1912 年までに、フィッシャーは数十人の認知症患者にプラークを認め、彼らの症例を前例のないほど詳細に説明しました。 しかし、現代精神医学の創始者であり、ドイツのミュンヘンにある精神科クリニックのアルツハイマー病のボスであるエミール・クレペリンは、この状態を「アルツハイマー病」と命名することを布告しました。 フィッシャーと彼の貢献は、1941 年にゲシュタポに逮捕され、ナチスの政治刑務所に連行され、そこで死亡した後、数十年間失われました。
その後の数十年で、この病気に関する知識が少しずつ増えましたが、関心のあるニッチな分野のままでした。 ラーソンは、彼が医学生だった 1970 年代を思い出すと、アルツハイマー病は研究者からほとんど無視されていました。 年をとると物事を覚えられなくなることが認められていました。
これらの老齢状態の「治療」は悲惨なものになる可能性があります。 「人々は椅子に縛り付けられ、症状を悪化させる薬を与えられました」とラーソンは言いました。 誰もが、認知症は単に年をとった結果だと思っていました。
しかし、1980 年代にすべてが変わりました。一連の論文が、認知症の高齢患者の脳と初老期認知症の若い患者の脳が同じように見えるという重要な発見を確立したときです。 医師と研究者は、認知症は単なる老齢の結果ではなく、別個の潜在的に治療可能な疾患である可能性があることに気付きました. その後、注目が集まり始めました。
当初、アルツハイマー病の原因については、ウイルスや環境毒素へのアルミニウム暴露、「加速老化」と呼ばれる漠然とした考えに至るまで、多くの漠然とした検証不可能な理論がありました。 転機が訪れたのは 1984 年、カリフォルニア大学サンディエゴ校のジョージ グレンナーとケイン ウォンが、アルツハイマー病のプラークとダウン症候群 (染色体異常トリソミー 21) 患者の脳のプラークが、同じアミロイドベータタンパク質。 ダウン症におけるアミロイド斑の形成は遺伝的に駆動されたので、同じことがアルツハイマー病にも当てはまることを意味するのでしょうか?
このアミロイドベータがどこから来たのかは不明でした。 ニューロン自体から放出されたのかもしれませんし、体のどこかから来て、血液を通して脳に浸透したのかもしれません。 しかし突然、研究者たちは、その後の神経変性の責任を負う可能性が高い容疑者を見つけました.
Glenner と Wong の論文は、アミロイドがアルツハイマー病の根本原因である可能性があるという考えに注目を集めました. しかし、それには独創的な遺伝的発見が必要でした ジョン・ハーディロンドンのセント メアリーズ ホスピタル メディカル スクールにある .
家族の呪い 23
それは 1987 年のある夜、ハーディが机の上の手紙の山をふるいにかけていたときに始まりました。 彼はアルツハイマー病につながる可能性のある遺伝子変異を明らかにしようとしていたため、アルツハイマー病協会のニュースレターに広告を掲載し、複数の人がこの病気を発症した家族の支援を求めました. 返事の手紙が届いていました。 ハーディはスタックの一番上から読み始めましたが、チームが受け取った最初の手紙 (すべてを変えた手紙) は一番下にありました。
ノッティンガムの学校教師であるキャロル・ジェニングスからの手紙を読んで、「私は…私の家族が役に立つと思います。 ジェニングスの父親と彼女の叔母と叔父の何人かは、全員が 50 代半ばでアルツハイマー病と診断されていました。 研究者は、ジェニングスとその親族から血液サンプルを採取するために看護師を派遣しました。ハーディは、彼の仕事で家族23として匿名化しました（ジェニングスの手紙は、彼が読んだ23番目だったため）. その後数年間、彼らは家族の遺伝子を配列決定し、状態を理解するためのロゼッタ ストーンとなる可能性のある共通の突然変異を探しました。
概要
20 年 1990 月 XNUMX 日、ハーディと彼のチームメイトは研究室のオフィスに立って、同僚の話を聞いていました。 マリー・クリスティーヌ・シャルティエ・ハーリン 彼女の遺伝子配列決定の最新の結果について説明します。 「彼女が突然変異を発見するとすぐに、それが何を意味するのかがわかりました」とハーディは言いました. ジェニングスの家族は、アミロイド前駆体タンパク質 (APP) の遺伝子に変異がありました。これは、研究者がほんの数年前に初めて分離したものでした。 その名前が示すように、APP は酵素が分解してアミロイドベータを形成する分子です。 突然変異はアミロイドの過剰生産を引き起こしました。
ハーディはその日、急いで家に帰りました。彼のニュースを聞きながら、最初の子供に母乳を与えていた妻に、今見つけたことが「私たちの生活を変えるだろう」と話したのを覚えています。
数か月後のクリスマス頃、ハーディと彼のチームは、ノッティンガムの病院にある老人クリニックで会議を開き、ジェニングスとその家族に調査結果を発表しました。 ハーディが覚えている一人の姉妹がいました。 しかし、彼女と少し時間を過ごした後、そうではないことがハーディには明らかでした。 家族の他の誰もが、彼女もこの病気にかかっていることをすでに知っていました。
ハーディ氏によると、ジェニングスの家族はやや宗教的だった。 彼らは、研究を助けるために選ばれたのかもしれないと言い続けました。 彼らは苦しんでいましたが、彼らが貢献したことを誇りに思っていました-そうあるべきだとハーディは言いました.
次の XNUMX 月、ハーディと彼のチーム 結果を公開しました in 自然、世界で手がかりに APP 突然変異とその意味. ジェニングス一家が罹患しているアルツハイマー病の形態はまれであり、世界中で約 600 家族のみが罹患しています。 突然変異を持っている親を持つ人々は、それを継承して状態を発症する可能性が50％あります。もしそうなら、65歳までに発症することはほぼ確実です.
ジェニングス家の遺伝性アルツハイマー病と、65 歳以降に発症するより一般的な遅発性アルツハイマー病との間に、どこまで類似点があるかは誰も知りませんでした。それでも、この発見は示唆的でした。
翌年、長い週末に、ハーディと同僚のジェラルド・ヒギンズは、 画期的な視点 「アミロイドカスケード仮説」という用語を初めて使用しました。 「基本的に、このケースでアミロイドが病気を引き起こしているのであれば、すべてのケースでアミロイドが原因である可能性があるという単純な記事だと思っていたものを書きました」とハーディは言いました. 「私はちょうどそれをタイプして、に送りました 科学 そして、彼らは何の変更もなしにそれを受け取りました。 彼はそれがどれほど人気になるかを予測していませんでした.今では10,000回以上引用されています. それと以前に発表されたレビュー デニス・セルコーハーバード大学医学部とボストンのブリガム アンド ウィメンズ病院の研究者である .
当時を振り返って、「抗アミロイド療法は魔法の弾丸のようなものだと思っていました」と Hardy 氏は述べています。 「確かに今はそうは思いません。 誰もそうは思わないと思います。」
漏れる酸の袋
研究者はすぐにアミロイドカスケード仮説の美しさと単純さに群がり始め、アルツハイマー病の治療法としてプラークを標的にしてそれらを取り除くという集合的な目標が現れ始めました.
1990 年代初頭、この分野は「考え方がモノリシック」になったとニクソンは述べています。 しかし、彼と他の何人かは納得していませんでした。 アミロイドが分泌されて細胞間に堆積物を形成した後にのみニューロンを殺すという考えは、アミロイドがニューロンの内部に蓄積し、放出される前にニューロンを殺したという可能性よりも、彼にはあまり意味がありませんでした.
概要
ニクソンは、ハーバード大学医学部で別の理論の筋をたどっていました。 当時、ハーバードは国内で最初の脳バンクの 80 つを持っていました。 誰かが亡くなって脳を科学に寄付したとき、それはスライスにカットされ、後で検査するために摂氏マイナス XNUMX 度で冷凍されました。 「これは大規模な手術でした」とニクソン氏は述べ、ハーバード大学をアルツハイマー研究の中心地にするものでした。
ある日、ニクソンは顕微鏡のスイッチを入れ、特定の酵素に対する抗体で染色された脳のスライスに向けました。 顕微鏡の光を通して、彼は抗体が細胞外のプラークに集まっているのを見ることができました. これは非常に驚くべきことでした。問題の酵素は通常、リソソームと呼ばれるオルガネラでしか見られませんでした。 「それは、リソソームが異常であり、これらの酵素を漏らしていることを私たちに示唆していました」とニクソンは言いました.
ベルギーの生化学者 クリスチャン・ド・デューブは、1950 年代にリソソームを発見し、オートファジー (「自食」) と呼ばれる重要な (しかし当時はほとんど理解されていなかった) プロセスに役立つため、リソソームを「自殺袋」と呼ぶこともありました。 リソソームは、酵素の酸性スラリーを保持する膜小胞であり、古い分子、オルガネラ、および細胞がもはや必要としないその他のものを分解します。これには、潜在的に有害な誤って折り畳まれたタンパク質や病原体が含まれます。 オートファジーは不可欠なプロセスですが、体内の他のほとんどすべての細胞とは異なり、成熟したニューロンは分裂して自己置換しないため、ニューロンにとって特に重要です。 彼らは生涯生き残ることができなければなりません。
隣接するニューロンの一部が変性して酵素を漏らしていたのでしょうか? ニューロンは完全にバラバラになっていましたか? 何が起こっていたとしても、プラークは単にニューロン間のスペースに蓄積してそれらを殺すアミロイドの産物ではないことを示唆していた. おそらくプラークが形成される前に、ニューロン自体の内部で何かがうまくいかない可能性があります.
しかし、ハーバード大学のセルコーと他の同僚は、リソソームの発見に対するニクソンの熱意を共有していませんでした。 彼らはその考えに敵対的ではなく、全員が同僚であり続けました。 ニクソンは、タンジの論文委員会の委員も務めました。 APP 彼は、アミロイドカスケード仮説の熱烈な提唱者となった.
「これらの人々はすべて友達でした。 …私たちは異なる見解を持っていました」とニクソンは言いました。 彼は、彼らがよくできた仕事について祝辞を述べていたことを思い出しますが、「アミロイドベータの話ほどアルツハイマー病に関連しているとは個人的には考えていません. そして、私たちは率直に言って気にしません。」
代替手段は許可されていません
アミロイドカスケード仮説に代わるものを育成したのは、ニクソンだけではありませんでした。 一部の研究者は、その答えはタウのもつれにあるのではないかと考えています。これは、アルツハイマー病の特徴でもあり、アミロイド斑よりも認知症状にさらに密接に関連している、ニューロン内のタンパク質の異常な束です。 他の研究者は、免疫活動が過剰または不適切な場合に炎症を起こし、繊細な神経組織に損傷を与えている可能性があると考えていました. さらに、コレステロール代謝やニューロンに動力を与えるミトコンドリアの機能障害を疑い始めた人もいます。
しかし、代替理論の範囲にもかかわらず、1990年代の終わりまでに、アミロイドカスケード仮説は生物医学研究機関の明確な寵児でした. 資金提供機関と製薬会社は、抗アミロイド治療と臨床試験の開発に数十億ドルを注ぎ始めていました. 少なくとも相対的な資金調達に関しては、代替案はカーペットの下で一掃されました。
その理由を検討する価値があります。 アミロイドがどこから来たのか、どのようにニューロンを殺したのかなど、アミロイド仮説の主要な要素は依然として暗号でしたが、その考えはある意味で見事に具体的でした. それは分子を指していました。 それは遺伝子を指していました。 それは戦略を示していました：病気を止めるためにこれらのプラークを取り除きます. アルツハイマー病による悲惨な状況を終わらせようと必死になっているすべての人に、少なくとも行動計画を提供しました。
対照的に、他の理論はまだ比較的形がありませんでした (少なからず、あまり注目されていなかったからです)。 アミロイドに基づいた治療法を追求するか、漠然としたアミロイド以上のものを追求するかの選択に直面して、医学界と薬学界は合理的な選択のように見えた.
「どのアイデアをテストするかについて、一種のダーウィンのアイデアの競争がありました」とハーディは言いました。「そして、アミロイド仮説が勝ちました。」
2002 年から 2012 年の間に、開発中のアルツハイマー病治療薬の 48% と臨床試験の 65.6% がアミロイドベータに焦点を当てていました。 薬物のわずか 9% はタウのもつれを狙ったものであり、アミロイド以外の唯一の標的であり、この疾患の潜在的な原因と考えられていました。 残りのすべての薬剤候補は、ニューロンを変性から保護して、病気が始まった後の影響を緩和することを目的としていました. アミロイドカスケード仮説に代わるものはほとんどありませんでした。
アミロイドに焦点を当てた薬だけが効いていれば.
概要
薬と破れた希望
薬物試験やアミロイド仮説の実験的試験から期待外れの結果が出始めるのに、それほど時間はかかりませんでした。 1999 年、製薬会社の Elan は、アミロイドタンパク質を攻撃するように免疫系を訓練するためのワクチンを開発しました。 しかし、ワクチンを接種した一部の患者が危険な脳の炎症を発症したため、同社は 2002 年に試験を中止しました。
その後数年間で、いくつかの企業がアミロイドに対する合成抗体の効果をテストし、それらを投与されたアルツハイマー病患者の認知に変化を引き起こさないことを発見しました. 親のAPPタンパク質からアミロイドベータを切断する酵素に狙いを定めた他の薬物試験や、患者の脳にある既存のプラークを一掃しようとした試験もある. これらのどれも期待どおりに機能しませんでした。
2017 年までに、アルツハイマー病を治療するための 146 の薬剤候補が失敗したとみなされました。 承認されたのは 2018 種類の薬のみであり、それらは病気の症状を治療するものであり、その根底にある病状を治療するものではありませんでした。 結果は非常に残念で、ファイザーは XNUMX 年にアルツハイマー病の研究から撤退しました。
2021 レビュー 14の主要な試験の結果を比較した研究では、細胞外アミロイドの減少は認知を大きく改善しないことが確認されました。 炎症やコレステロールなど、アミロイド以外の標的に焦点を当てた試験でも失敗がありましたが、これらの代替の試験ははるかに少なく、したがって失敗ははるかに少なくなっています.
「それはとても陰気だった」と彼は言った ジェシカ・ヤング、ワシントン大学の准教授。 彼女が学校を卒業したとき、最初に細胞生物学、次に神経生物学、そして最後にアルツハイマーの研究を具体的に追求し、彼女は臨床試験が失敗した後に臨床試験として観察しました. 「本当に変化を起こそうとしたいと思っていた若い科学者にとってはがっかりしました」と彼女は言いました。 「例えば、どうやってこれを乗り越えるの？ 動いていない。"
ただし、2016 つの短い明るい点がありました。 XNUMX年、バイオジェンが開発した薬剤であるアデュカヌマブの初期の試験で、アミロイド斑を減少させ、アルツハイマー病患者の認知機能低下を遅らせる見込みが示された、と著者らは述べている。 で報告された 自然.
しかし、2019 年、バイオジェンは第 3 相臨床試験を中止し、アデュカヌマブは効果がなかったと述べました。 翌年、データを再分析し、最終的に aducanumab が試験の XNUMX つで効果を示したと結論付けた後、患者のサブセットで控えめに、バイオジェンは食品医薬品局にその薬の承認を要求しました。
FDA は 2021 年に aducanumab を承認しましたが、科学顧問は、その利点がリスクを上回るには限界がありすぎると主張しました。 アミロイド仮説に忠実だった何人かの研究者でさえ、この決定に激怒した. メディケアは薬の費用を負担しないことを決定したため、アデュカヌマブを服用しているのは臨床試験に参加しているか、自費で支払うことができる人だけです. 主にアミロイド仮説に焦点を当てた XNUMX 年間の世界的な研究の後、アデュカヌマブは、疾患の進行を遅らせるために根底にある神経生物学を目的とした唯一の承認された薬です。
「最も美しい仮説を立てることはできますが、それが治療効果を発揮しなければ、何の価値もありません」とニクソンは言いました。
「もうXNUMX回の実験」
もちろん、臨床試験の失敗は、その根拠となっている科学が無効であることを必ずしも意味するわけではありません。 実際、アミロイド仮説の支持者は、試行された治療法の多くが失敗した可能性があるとしばしば主張してきた。
この弁明の問題は、アルツハイマー病の原因がはっきりとわかっている人はいないため、介入をどれだけ早期に行う必要があるかを知る方法がないことです. 危険因子は、50 歳のとき、または 15 歳のときに発生する可能性があります。人生の非常に早い段階で発生した場合、それらは数十年後に発生する状態の決定的な原因ですか? また、その治療法を早期に処方する必要がある場合、潜在的な治療法はどの程度役立つのでしょうか?
「アミロイド仮説は時間の経過とともに進化してきたため、そのいくつかの側面に疑問を投げかける新しい一連の発見があるたびに、それは別の仮説に変わります」とニクソンは言いました. しかし、細胞外アミロイド斑が他のすべての病状の引き金であるという基本的な前提は変わりません。
代替理論に取り組んでいる研究者であるスモール氏にとって、有望な結果のために息を止め続けているアミロイドカスケードの支持者の何人かは、「冷静な科学者から、もう少しイデオロギー的で宗教的であることに変わりました」と彼は言いました. 「彼らは、常に『あと XNUMX 回の実験』という自己実現的な世界にいます。 科学的に意味がありません。」
さらに、スモールは、薬物試験がうまくいかなかった一方で、新しい科学的発見が基本的な仮説にも穴を開けていたと指摘しています. たとえば、神経画像研究は、脳にアミロイドが大量に沈着した状態で死亡した一部の人々は、認知症やその他の認知障害に苦しんでいないという以前の剖検所見を確認していました.
失敗はまた、アルツハイマー病の「解剖学的ミスマッチ」にさらに重要性を与えます。 注意 XNUMX 年以上前: アルツハイマー病の神経病理が始まる XNUMX つの脳領域 - 海馬と近くの嗅内皮質 - は、一般的にアミロイド斑の蓄積が最も少ない. 代わりに、アミロイド斑は最初に前頭皮質に沈着し、それは病気の後期段階に関与し、多くの細胞死を示さない. アミロイドとタウ沈着の最初の出現から、この疾患で見られる神経細胞死と認知機能低下までに数十年が経過する可能性があり、それらの間の因果関係について疑問が生じます。
この仮説は、昨年XNUMX月に別の打撃を受けました。 爆弾記事 in 科学 影響力のあるデータが明らかにした 2006 自然 紙 アミロイド斑とアルツハイマー病の認知症状との関連性はでっち上げられた可能性があります。 この論文が主張する関連性は、当時多くの研究者がアミロイド理論を追求し続けることを確信させていました. それらの多くにとって、新しい露出はアミロイド理論に「大きなへこみ」を生み出したとパティラは言いました.
概要
Aisen は、科学が研究者にさまざまなアプローチを取ることを促すべきであることを認めています。 「しかしもちろん、学術医学と商業科学では、誰もが結果に大きく依存しています」と彼は言いました. 「キャリアは答えにかかっている。」
そして、アミロイド仮説に多くのことが乗っかっていました。 アルツハイマー病の単一の治療薬を開発するには、平均で 5.7 年以上と XNUMX 億ドルを要します。 「製薬会社は、これに何十億ドルも投資したと言って恥ずかしがり屋ではありません」とニクソンは言いました.
おそらく、アミロイド仮説が世間の注目を集めていたこれらの重いコミットメントとほぼロックのために、一部の研究者は、その失敗した実績が明らかになった後でも、それを受け入れるよう圧力をかけられました.
2015 年にスタンフォード大学の大学院 XNUMX 年生だったトラヴァグリーニは、博士論文の焦点としてアルツハイマー病の研究に惹かれました。 それは当然の選択のように感じました。彼の祖母は正式にこの病気と診断されており、彼はすでに何十時間もかけて医学文献を調べ、彼女に役立つかもしれない情報を探していました。 彼は、彼が受けていた細胞生物学のクラスを教えていた XNUMX 人の教授にアドバイスを求めました。
「彼らは、『クラスのプロジェクトをそのことに集中させないでください』と言っていました」とトラヴァグリーニは言いました。 彼らは、アルツハイマー病は基本的にすでに解決されていることを彼に保証した. 「それはアミロイドになるだろう」と彼は彼らが言ったことを覚えています. 「今後XNUMX、XNUMX年で効果を発揮する抗アミロイド薬が登場するでしょう。 ご心配なく。"
トラヴァグリーニはその後、アルツハイマー病を避けるように彼に言ったXNUMX番目の教授に行きました. 代わりにパーキンソン病に取り組む、と教授は言った：科学者はパーキンソン病についてはるかに優れた感覚を持っており、それははるかに単純な問題でした.
トラヴァグリーニは、アルツハイマー病に取り組む計画を棚上げし、代わりに肺のマッピングに関する論文を作成しました。
アルツハイマー病への非アミロイドアプローチにすでに取り組んでいた研究者は、多くの抵抗に遭遇したと言います. 「アミロイドの人々のくびきの下で苦しんでいた」人がたくさんいた、とスモールは言った. 彼らは助成金や資金を得ることができず、一般的に、本当に追求したい理論を追求することを思いとどまらせていました。
「さまざまなストーリーを世に出そうとするのはイライラしました」とウィーバーは言いました。 彼の非アミロイド研究への資金提供は「困難な闘争」でした。
日時 ジョージペリー、テキサス大学サンアントニオ校の教授は、アミロイドがニューロンの内側から来ているという彼の理論を発表しました.「誰もがそれを嫌っていました」. 「資金が得られなかったので、その仕事をやめました。」
代替アプローチを禁止する「大きな陰謀などはありません」と述べた リック・リバシー、ユニバーシティ カレッジ ロンドンの幹細胞生物学の教授。 しかし、彼は「認知症研究の革新に関していくつかの問題がある」と述べています。
2016年には、 クリスチャン・ベールドイツのマインツにあるヨハネス グーテンベルグ大学医療センターの生化学教授である博士は、「アミロイドを超えて」と呼ばれる会議を開催するという大胆な一歩を踏み出しました。 「私は個人的に、アミロイド分野のさまざまな同僚から、そのような会議を行うという考えを嫌うかなりの批判を受けました.
拡大したエンドソーム
障害にもかかわらず、いくつかの非アミロイドカスケード研究は、2000 年代初頭に画期的な進歩を遂げました。 特に、XNUMX 年頃の重要な発見により、リソソームの説明に対する関心が再び活性化されました。
ニクソンの研究室のポスドク研究員であるアン・カタルドは、ハーバード大学から寄贈された脳のエンドソームと呼ばれるオルガネラの特性を研究していました。 エンドソームは、細胞膜の下に位置し、リソソームを助ける小胞の非常に動的なネットワークです。 彼らの仕事は、細胞外からタンパク質やその他の物質を取り込み、それらを分類し、必要な場所 (時にはオートファジーのためにリソソーム) に送ることです。 (エンドソームは FedEx の細胞バージョンと考えてください、と Young は言いました。)
Cataldo は、アルツハイマー病患者の脳では、ニューロンのエンドソームが異常に大きく、まるでエンドソームが拾ったタンパク質を処理しようとしているかのようであることに気付きました。 破壊が予定されている分子が適切にラベル付け、リサイクル、または輸送されない場合、エンドソーム - リソソーム経路の破壊により、細胞の内外で一連の問題が引き起こされる可能性があります。 (FedEx のトラック群に積み上げられた仕分けも配達もされていない荷物を想像してみてください。)
エンドソームの拡大は、XNUMX つの重要な点を除いて、脳の病状の増加の結果のように見えたかもしれません。それは、彼らが調べた他の神経変性疾患を持つ人々の脳では起こらず、アルツハイマー病だけでした. そして、アミロイド斑が沈着する前に拡大が起こり始めました.
「その発見は非常に重要でした」とニクソンは言いました。
さらに、Cataldo は、アルツハイマー病の症状がまだ出ていないが突然変異を持っている人では、エンドソームが拡大していることを示しました。 APOE4、それは彼らの体がコレステロールを処理する方法に影響を与えました. APOE4 遅発性アルツハイマー病でこれまでに発見された最も重要な遺伝的危険因子です。 （映画のスーパーヒーロー、トールで有名な俳優のクリス・ヘムズワースが最近知った突然変異です。） APOE4 アルツハイマー病を発症するリスクが XNUMX 倍から XNUMX 倍高くなります。 ヘムズワースのようにコピーを XNUMX つ持っている人は、リスクが XNUMX 倍から XNUMX 倍高くなります。
カタルド、ニクソンとその同僚 彼らの発見を発表 それ以来、神経変性疾患から、毒性分子が分解せずにリソソームに蓄積する「リソソーム蓄積症」に至るまで、さまざまな問題にリソソーム破壊が関与しているという証拠が示されてきました。 また、APP が切断されてニューロン内でアミロイド ベータが生成されるとき、それがニューロンのエンドソーム内で起こることも発見されました。 また、エンドソーム - リソソーム系は老化した細胞で定期的に速度が低下し、機能不全になり始めることが研究によって示されています。この事実により、これらのオルガネラは長寿研究のホットなトピックになっています。
概要
Cataldo は 2009 年に亡くなり、Nixon の研究室でエンドソームの研究を行っていましたが、彼の共同研究者は失速しました。 しかし、スモールと彼のチームは当時、この研究分野に深く関わっていました。 2005 年に、彼らは 証拠を見つけた 特定のエンドソームでは、レトロマーとして知られるタンパク質の複合体がアルツハイマー病で機能不全に陥り、アミロイドがニューロンに蓄積する原因となるエンドソーム交通渋滞を引き起こしている可能性がある.
遺伝学の説得力
ハーディの研究室や他の研究室での遺伝学実験が最初にアミロイドカスケード仮説を有名にするのに役立ったのと同じように、遺伝学は過去15年間で対立仮説に対して同様のことをしました. 「遺伝学は、人々が物事を理解しようとするためのアンカーとして間違いなく見られています」とLiveseyは言いました.
2007から開始、ゲノムの大規模な統計的研究により、アルツハイマー病の数十の新しい遺伝的リスクが特定されました. これらの遺伝子は、一般に、その効果がはるかに弱い APOE4、しかし、それらはすべて、誰かがアルツハイマー病を発症する可能性を高めました. 彼らはまた、遅発型の疾患を、免疫系、コレステロール代謝、エンドソーム-リソソーム系など、細胞内の複数の生化学的経路に直接結び付けました。 これらの遺伝子の多くは、アルツハイマー病で最も早く活性化した遺伝子の XNUMX つでもあります。 これらの発見は、他の人が「これは意味がある」と信じ始めたときだったと、ニクソンは言いました。
エンドソームとリソソームの仮説は、より具体的になっただけではありません。 それは、アルツハイマー病のパズルの不可欠なピースになる可能性がますます高まっているように見えました.
しかし、アミロイドカスケード仮説の支持者は、遺伝学が彼らの側にいると信じています. アルツハイマー病のリスクを高めるだけでなく、アルツハイマー病を直接引き起こすことが知られている唯一の1つの遺伝子は、タンパク質APP（ジェニングス家の破滅）、プレセニリン2およびプレセニリンXNUMXのものであり、これらXNUMXつすべての変異はアミロイドの蓄積を引き起こす. .
「それを見て、アミロイドが原因ではないと言う人は誰でも、頭を地面に隠しているか、不誠実である. 「遺伝学はあなたを自由にします。」
しかし研究では、これらの遺伝子がアミロイド仮説に依存しない形で関与している可能性も示唆されています. たとえば、2010 年にニクソンと彼のチームは 報告 プレセニリン 1 の変異がリソソーム機能を破壊したこと。 証拠はまた、XNUMXつの原因遺伝子すべてがエンドソームの膨張に関与していることを示唆しました.
研究結果が何を意味するのかについての議論は依然として激しいが、アルツハイマー病分野の多くの研究者は、この分野が「アミロイドは重要ではないわけではないが、それだけではない」という考えに移行しているため、足元でゴロゴロと音を立てている. 「今では十分な数の人が参加しており、メッセージは『今すぐ自分のことをしなさい』だと思います。」
認知症の花
ニクソンの机の上には、 ネイチャーニューロサイエンス、そしてその隣には、研究の筆頭著者から彼に与えられた、その号の表紙が印刷されたマグカップがあります。
その号の表紙の特集で、ニクソンと彼のチームは、アミロイド仮説の単純なバージョンが間違っており、ニューロンの奥深くにある何かが根本的に機能していないという、これまでで最も強力な証拠の XNUMX つを報告しました。 マウスと一握りのヒト組織での発見が追跡調査で真実である場合、アルツハイマー病の起源に関する私たちの理解を大きく変える可能性があります.
新しいプローブを使用して、アルツハイマー病を発症するように遺伝的に誘導されたマウスのオートファジーに関与するリソソームを蛍光標識しました。 このプローブにより、研究者は巨大な共焦点顕微鏡で生きたマウスの病気の進行を観察することができました。 結果として得られた最初の顕微鏡写真は、「これまでに収集した中で最も壮観な画像」でした. 「それは、私が見たことのない領域でした。」 それは花のように見える脳の構造を示しました。
これらの「花」は、タンパク質や分子の有毒な蓄積で膨らんだニューロンであることが判明しました。 チームメンバー間のコンテストの後、チームはこれらのニューロンを「PANTHOS」と名付けることを決定しました。これは、古代ギリシャ語で花を意味する単語 (anthos) に毒を意味する「p」を追加したものです。
概要
さらなる研究により、パントスニューロンはオートファジーがうまくいかなかった産物であることが明らかになりました。 通常、オートファジーでは、消化酵素を運ぶ強酸性のリソソームが、廃棄物を運ぶ小胞と融合します。 融合の結果、オートリソソームとして知られる構造が形成され、そこで廃棄物が消化されてから細胞に再循環されます。 しかし、アルツハイマー病のマウスでは、オートリソソームがアミロイドベータやその他の老廃タンパク質の蓄積によって腫れていました。 リソソームとオートリソソームは、酵素が廃棄物を消化するのに十分なほど酸性ではありませんでした.
ニューロンはますます多くの自己リソソームを作り続け、それぞれがますます大きくなりました。 すぐに彼らは細胞膜に突き刺さり、外側に押し出して、ニクソンが見た花の形の「花びら」を形成しました. 充血した自己リソソームもニューロンの中心に蓄積し、そこでオルガネラと融合し、プラークのように見え始めたアミロイド線維の山を形成しました.
最終的に、オートリソソームが破裂して有毒な酵素を放出し、細胞に損傷を与え、ゆっくりと殺します. その後、死んだ細胞の内容物が周囲の空間に漏れ出し、近くの細胞を毒し始め、爆発する前にPANTHOSニューロンにもなりました. 脳の免疫系の一部であるミクログリア細胞は、混乱を一掃するために急襲しましたが、その過程で近くのニューロンにも損傷を与え始めました.
Nixon と彼の同僚は、別のことにも気付きました。従来の染色法とイメージング法では、PANTHOS ニューロン内のオートリソソームに蓄積するタンパク質の塊は、細胞の外側にある古典的なアミロイド斑とまったく同じように見えたはずです。 細胞外アミロイド斑は細胞を殺していませんでした — 細胞はすでに死んでいたからです.
彼らの発見は、抗アミロイド療法が無益であることを暗示していました. 「墓地に埋葬されている人の病気を治そうとするようなものです」とニクソンは言いました。 「プラークを取り除くことは、墓石を取り除くことです。」
彼らの最初の発見はマウスであったため、チームは人間のサンプルで同様の PANTHOS ニューロンを探しました。 何を探すべきかを知っていたので、彼らは簡単に見つけました。 ニクソンの研究科学者であるニクソンの研究室の暗く埃っぽい部屋の半分を満たす共焦点顕微鏡のコントロールに座っている フィリップ・スタブリデス 人間のアルツハイマー病の脳サンプルの XNUMX つにフォーカスのフィールドを上下に切り替えました。 毒のある「花」の緑、赤、青の明るいバーストが顕微鏡の画面を埋め尽くしました。
「これは非常に興味深い論文であり、原因に一歩近づいた」と述べた。 シャーロット・テウニッセン、アムステルダム大学医療センターの神経化学教授。 アルツハイマー病の初期の混乱のメカニズムを理解することは、薬の開発だけでなく、バイオマーカーの特定にも役立つ可能性がある、と彼女は付け加えた. この論文は「並外れたものでした」とペリーは言いました。
人々は、アミロイドのどの形態が最も毒性が高く、どこで最も損傷を与えるかについて長い間議論してきた.この研究は、細胞内アミロイドがこの疾患において重要な役割を果たしている可能性があるという十分な証拠を提供した. 現在興味深いのは、神経病理学者がこれらの異常がアルツハイマー病の脳にどれくらいの頻度で広範囲に現れるかを調べることだろう. 薬物療法の研究については、「細胞に浸透し、アミロイドベータを生成する酵素を実際に阻害できる小分子の探索を続ける理由がますます増えている」と彼は考えています。
PANTHOS の論文が発表されて以来、ニクソンと彼のチームは、アルツハイマー病患者のリソソームが適切に酸性化されていない理由を発見した可能性があります。 APP がエンドソームで消化されるとき、副産物の XNUMX つはアミロイドベータですが、もう XNUMX つはベータ CTF と呼ばれるタンパク質です。 β-CTF が多すぎると、リソソームの酸性化システムが阻害されます。 したがって、ベータCTFは、一般的に無視されてきた医薬品開発のもうXNUMXつの重要な潜在的標的になる可能性があるとニクソン氏は述べた.
象のすべての部分
PANTHOS 論文を発表してから XNUMX 週間後、ニクソンと他の数人の研究者は、アルツハイマー病の一般的な理論を超えた斬新なアイデアに対して、テキサス大学サンアントニオ校で授与されるオスカー フィッシャー賞を受賞しました。
この賞は当初、アルツハイマー病の原因を最も包括的に説明した人物に贈られる予定でした。 しかし、このような複雑な病気の「すべての異なる側面を把握することは不可能であるため」、創設者たちは最終的にそれを複数の賞に分割した、とニクソンは述べた。
ニクソンは、エンドソームがタンパク質を輸送する能力とリソソームがタンパク質を除去する能力の問題を説明したことで受賞しました。 他の人は、コレステロール代謝、ミトコンドリア、神経幹細胞、およびニューロンのアイデンティティの異常に関する研究で受賞しました.
病状における一連の出来事の仮説は曖昧です。 XNUMX 番目、XNUMX 番目、XNUMX 番目に来るものについては、さまざまな議論を行うことができます。 しかし、エンドソームとリソソーム、免疫系、コレステロール代謝、ミトコンドリア、神経幹細胞などを含むすべての機能不全経路は、XNUMX つの巨大なパズルの絡み合ったピースである可能性があります。
「私の考えでは、それらはすべて、私がゾウと呼ぶ XNUMX つのエンティティに統合できます」とニクソンは言いました。 たとえば、エンドソームとリソソームの機能不全は、他のすべての経路に容易に影響を及ぼし、個々の細胞と脳全体に波紋を広げます。 しかし、これらの機能障害が絡み合っている場合、アルツハイマー病の唯一の決定的な引き金は存在しない可能性があります.
他の研究者も、アルツハイマー病を単一の個別の障害としてではなく、一緒にうまくいかないさまざまなプロセスとして見始めています. もしそれが本当なら、アミロイドなど、このカスケードの XNUMX つのタンパク質だけを標的とする治療では、治療上の利点はあまりないかもしれません。 しかし、たとえば、象の足を標的とする薬物、尾を標的とする薬物、象の胴体を標的とする薬物の混合物は、動物を倒すのに十分かもしれません。
概要
それでもなお、アルツハイマー病の原因を二者択一の問題として議論することに固執する人があまりにも多い、とニクソンは述べた. 彼らは、エンドソーム-リソソーム機構の重要性についての彼の信念は、アミロイド-ベータがこの疾患に何らかの役割を持っていると彼が信じていないことを意味しているに違いないと主張して、彼を叱責した. 「関連する XNUMX つのアイデアを並べて保持できないようなものです」と彼は言いました。
アルツハイマー病では、アミロイドベータがXNUMXつのキラーかもしれないが、細胞を殺すのに等しく重要な毒性蓄積タンパク質の範囲が存在する可能性がある. アミロイドベータは、ゴミ箱に入れられたバナナの皮のようなものです。 ニクソン氏は、「バナナの皮よりもさらに嫌なゴミがたくさんあります.
スモールは、エンドソーム-リソソーム仮説、神経炎症仮説、およびアミロイドカスケード仮説を、ある時点でXNUMXつのより大きな理論に組み合わせることが最も理にかなっている可能性があることに同意します. 「これでオッカムのカミソリができるぞ」と彼は言った。
このより広い視点を持つことの意味は、アルツハイマー病の分野を超えて広がる可能性があります. アルツハイマー病から得られた手がかりは、パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症 (ALS、またはルー・ゲーリック病) などの他の神経変性疾患や加齢の理解に役立つ可能性があります。 逆の場合もある。ウィーバーはALSやパーキンソン病に関する文献もよく読み、彼らの洞察が「私たちの世界にひっくり返る」ことを期待している.
新薬、新理論
アミロイドカスケード仮説を超えた説明への熱狂は、人々が現在試験されている抗アミロイド薬への関心を失ったことを意味するものではありません. Aisen をはじめとする多くの研究者は、レカネマブの適度な成功に基づいて開発できるとまだ楽観的です。 薬がアルツハイマー病の問題点の一部にしか対処できなかったとしても、改善は患者にとって命綱となる可能性があります。
「患者は何かを必要としています」とウィーバーは言いました。 「そして、これらの[アイデア]のXNUMXつが正しいことが判明することを本当に望んでいます。」
何年にもわたる薬の失敗の後、レカネマブの結果はハーディにとって歓迎すべきニュースでした. 彼はロンドンからサンフランシスコに飛んで、XNUMX月末にアルツハイマー病の臨床試験会議で結果が発表されたときに出席できるようにしました. 彼は自宅からオンラインで結果を見ることもできましたが、興奮の一部になり、「他の人が結果についてどう思うかを聞きたい」と思っていました。
ハーディは数十年前にアミロイドカスケード仮説の立ち上げに貢献し、今でもその力を信じていますが、進化するアイデアを常に非常に受け入れてきました.
2013 年、Hardy と彼のチームは、免疫系に関与する遺伝子の突然変異が遅発性アルツハイマー病の発症リスクを高める可能性があることを発見しました。 それ以来、彼は自分の研究室の焦点をミクログリアの研究に移しました。 彼は、アミロイドの沈着がミクログリアを直接活性化して、有害な炎症を引き起こす可能性があると考えています.
多くの研究者にとって、免疫系は、アミロイド仮説と他の考えの両方に適合する、魅力的で柔軟なアルツハイマー病の説明を提供します. 2020年XNUMX月号のレポート ランセット 大気汚染から反復的な頭部外傷、全身感染症に至るまで、認知症のさまざまな既知の危険因子を挙げています。 「つまり、それは延々と続く」とウィーバーは言った。 「彼らは昼と夜で違います。」
それらをつなぐ糸は免疫系であると彼は続けた. 頭をぶつけて組織に損傷を与えると、免疫システムが介入して混乱を一掃します。 ウイルスに感染すると、免疫システムが目覚めてウイルスと戦います。 大気汚染は免疫システムを活性化し、炎症を引き起こします。 研究によると、社会的孤立でさえ脳の炎症につながる可能性があり、うつ病は認知症の危険因子として知られている.
免疫系もリソソーム系と密接に関係しています。 「細胞がリソソーム経路を使用してタンパク質を内在化、分解、またはリサイクルする方法は、神経免疫応答がどのように発生するかにとって重要です」とYoung氏は述べています.
しかし、エンドソームとリソソームのネットワークも非常に細かく調整されており、さまざまなタイプの細胞で異なる働きをする可動部分が多数あります。 そのため、ターゲットを絞るのが難しくなっていると、ヤング氏は言います。 それでも、彼女は今後数年間でこのネットワークを対象とした新しい臨床試験が急増することを期待しています. ヤング、スモール、ニクソンはすべて、このネットワークのさまざまな側面をターゲットにすることに取り組んでいます。
アミロイドカスケード仮説の魅力の一部は、それがアルツハイマー病の簡単な解決策を提供することでした. これらの他の仮説のいくつかは、さらに複雑な層をもたらしますが、科学者やますます多くのスタートアップが現在、積極的に取り組んでいるように見えるのは複雑さです.
救済を待っている
トラヴァグリーニは、博士課程の後期にアルツハイマー病の研究に戻った。 2021 年 XNUMX 月、彼はアレン研究所で、この病気で亡くなった人々の脳サンプルのスライスをふるいにかけ始めました。 彼と彼のチームは、 シアトル アルツハイマー病細胞アトラス — 脳の多様な細胞の混合に対するこの疾患の影響を詳述する参考文献. その研究の一環として、彼らはアルツハイマー病の進行中の皮質における XNUMX 種類以上の細胞の活動の変化を分析しています。
「病気の細胞面は非常に重要です。なぜなら、これらの分子変化と仮説のすべてが、実際に発生している細胞の文脈に組み込まれるからです」と Travaglini 氏は述べています。 皿の細胞にアミロイドまたはタウタンパク質を入れると、細胞は劣化して死に始めます. 「しかし、さまざまな種類の細胞がどのように変化しているかは明らかではありません。」
彼の研究は、この病気に最も脆弱なニューロンは、認知能力の多くが発生する脳の皮質全体で非常に長い接続を行っているニューロンであるという事実など、すでに興味深い洞察を示しています。 そのタイプの細胞についての何かが、それを病気にかかりやすくする可能性がある、と彼は言った.
トラヴァグリーニと彼の同僚は、ミクログリアなどの細胞数の増加も観察しており、神経炎症がプロセスの主要な部分であるという考えにさらに多くの証拠を追加しています. 彼らはまた、リソソーム-エンドソームネットワークに関連する遺伝子を含む、アルツハイマー病患者の脳で不適切に発現される多くの遺伝子をすでに発見しています. 最終的に、彼らの研究は、特定の細胞で問題が発生するタイミングを明らかにするのに役立ち、この病気の最大の謎の XNUMX つを解き明かす可能性があります。
トラヴァグリーニは、できるだけ頻繁に祖父母を訪ねるように努めてきました。 少し前に、彼の祖母は生活支援施設に移される必要がありました。 彼の祖父も行きました。 「彼は彼女と一緒にいたかった」とトラヴァグリーニは言った。
彼らは大学でフィラデルフィアで出会って以来、常に仲間でした。 彼らは60年以上前に彼が兵役のために駐留していた日本で結婚した. 彼はいつも彼女が離れていくのを見るのがつらかったのですが、アルツハイマー病ではありませんが、彼も認知症と診断されたとき、それはさらに困難になりました. 彼は愛情を込めて彼女について話しましたが、「彼女はもう私を好きではありません」と付け加えました. 家族は彼に、それは真実ではなく、それが病気であることを思い出させた.
1 月 91 日の早朝、トラヴァグリーニの祖母が亡くなりました。 彼女はXNUMX歳でした。
彼女のアルツハイマー病は進行しすぎており、孫が何を研究しているのか理解できなかったが、少なくとも彼の祖父は、トラヴァグリーニが認知症分野の研究を進めていることを知る機会があった. 「彼はそれを本当に誇りに思っていました」とトラヴァグリーニは言いました。
トラヴァグリーニのような研究者にとって、家族の支援はさまざまな意味で重要です。 何百万もの家族が、アルツハイマー病の理解を深めるための新薬や新しいアイデアの試験をボランティアで行っています。
効果的な治療法が見つかるまで、パティラは認知症患者の治療を続けます。その過程で認知症患者の手を握り、家族との関係の進展をナビゲートする手助けをします。 彼女の患者の最大の恐怖は、孫を認識できなくなることです。 「自分で考えるのはつらい」と彼女は言った。 「そして、愛する人たちのことを考えるのはつらいことです。」
この分野の研究は、現在他の代替案に対してより開かれており、良いニュースと悪いニュースの両方を伴って、引き続き前進するでしょう. 「研究がうまくいかなくても、失敗から何かを学びます」とパティラは言いました。 「臨床医としては苛立たしいことですが、科学にとっては良いことです。」
「キャロルはその意味を知っていた」
ハーディが発見した直後に、 APP 彼女の家族がアルツハイマー病に苦しんでいた理由は遺伝子のせいだったので、キャロル・ジェニングスは教師としての仕事を辞め、フルタイムでアルツハイマー病の研究を支援し、提唱しました. その後の数十年間、彼女はハーディと密接に協力し、その後ユニバーシティ カレッジ ロンドンの他の研究者と協力しました。
ジェニングスは遺伝子検査を受けなかった APP 彼女の父親、11 人の叔母、30 人の叔父 (彼女の家族 XNUMX 人のうち XNUMX 人) がアルツハイマー病を発症する原因となった突然変異。 「私たちにできることは何もなかったので、彼女はそれが価値があるとは考えていませんでした」と、メソジストの牧師であり歴史家であるキャロルの夫であるスチュアート・ジェニングスは言いました。 「彼女は、『明日バスに轢かれるかもしれない。 XNUMX年後に起こる何かを心配する必要はありません」彼らのXNUMX人の子供も同様にテストされていません.
2012年、キャロル・ジェニングスはアルツハイマー病と診断されました。 彼女は58歳でした。
キャロル・ジェニングスは、研究者が彼女の脳を見て、なぜ彼女の脳が悪化したのかを正確に言うことができる非常に少数の人々の一人です. 病気が特定の遺伝子に結びついていない大多数のアルツハイマー病患者の脳は、解釈に対してよりオープンです。
「興味深いことに、初期の症状は、彼女がひどくしたことが悪化したことです」とスチュアート・ジェニングスは言いました. 「私たちは皆、寝室からトイレに行くのに彼女が道に迷うかもしれないと冗談を言っていました。」 最終的に、それは文字通り真実になりました。 彼女はいつも先延ばしにしていましたが、ギリギリになりました。
それから、荷造りや整理など、彼女が得意だったことが悪化し始めました。 彼女が正式な診断を受けるまでには何年もかかりましたが、最初の数日間はトラウマでした。「キャロルはその意味を知っていました。」
それで彼女は指示を出し始めました。 彼女が亡くなったとき、彼女の脳はユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのチームが運営する脳バンクに寄付されなければならないとスチュアートに語った.彼女の他の苦しんでいる家族の脳は. 彼女は彼に、彼が対処できなければ家に留めておく必要はないが、彼は彼女を清潔に保つ必要があると言いました. すべての細部が解決されました。 「彼女は素晴らしかった。 彼女はそれをすべて整理しました。 私は本当に彼女をサポートしました」とスチュアートは言いました.
彼は彼女を家に留めることに成功し、UCL の研究者はジェニングス家を追跡し続けています。 キャロルとスチュアートの息子のジョンも現在、彼らと密接に協力しています。
ズームで話している間、スチュアートは時々、風邪をひいてベッドに横たわっているキャロルの頭を隣の席から軽くたたいた。 彼女はアルツハイマー病のため、特定のプロンプトに対して「はい」または「いいえ」で答える以外に、ベッドから起き上がることも話すこともできません。 会話中、彼女は眠りについたり眠りから覚めたりしましたが、目を覚ましてインタビューを見ているときは、黙っているようには感じませんでした。
おそらくその瞬間、彼女の一部がステージに戻ってアルツハイマー病について講義し、言葉を簡単につなぎ合わせ、聴衆に刺激を与え、畏怖の念を起こさせていたのでしょう。 スチュアート氏は講演の中で、「これは家族に関するものであり、試験管や実験室に関するものではない」という考えを強調するだろう. 「それは、麻薬担当者が聞くには非常に強力だったと思います。」
キャロルは、病気を変える治療法が彼女を助けるのに間に合わなくても気にしませんでした — 彼女にとって、それは小さな点でした. 「キャロルは常に、それが子供たちと次の世代のためであるという原則に基づいて取り組んできました」とスチュアートは言いました.
