인간 두뇌의 내부 작용에 대한 우리의 이해는 인간 뉴런이 발달하고 연결되고 상호 작용하는 것을 관찰하는 실용적이고 윤리적인 어려움 때문에 오랫동안 방해를 받아 왔습니다. 오늘, 새로운 연구 에 게시 자연, Stanford University의 신경과학자 세르주 파스카 그들은 뇌가 아직 완전히 형성되지 않은 생후 불과 며칠 된 쥐에게 인간의 뇌와 유사한 조직을 이식함으로써 인간 뉴런을 연구하는 새로운 방법을 발견했다고 보고합니다. 연구원들은 인간의 뉴런과 다른 뇌 세포가 성장하고 쥐의 뇌에 통합되어 감각을 처리하고 행동의 측면을 제어하는 기능적 신경 회로의 일부가 될 수 있음을 보여줍니다.
이 기술을 사용하여 과학자들은 최소한 일부 형태의 자폐 스펙트럼 장애를 포함하여 광범위한 신경 발달 장애에 대한 새로운 살아있는 모델을 만들 수 있어야 합니다. 이 모델은 현재의 동물 모델과 마찬가지로 신경과학적 실험실 연구에 실용적이지만 기능적 신경 회로에 있는 실제 인간 세포로 구성되기 때문에 인간 장애에 대한 더 나은 대안이 될 것입니다. 그들은 실제 인간의 뇌에 사용하기에는 너무 침습적인 현대 신경과학 도구의 이상적인 표적이 될 수 있습니다.
"이 접근 방식은 해당 분야에서 진일보한 것이며 신경 기능 장애를 이해하는 새로운 방법을 제공합니다.,"말했다 매들린 랭커스터, 영국 케임브리지에 있는 분자생물학 MRC 연구소의 신경과학자로 이 작업에 참여하지 않았습니다.
이 작업은 또한 신경 오가노이드 사용의 흥미로운 새 장을 열었습니다. 거의 15년 전, 생물학자들은 인간 줄기 세포가 자기 조직화되어 다른 유형의 세포를 보유하고 뇌 조직과 유사한 작은 구체로 성장할 수 있음을 발견했습니다. 이 오가노이드는 뇌 세포의 활동에 대한 새로운 창을 열었지만 시야에는 한계가 있습니다. 접시에 있는 뉴런은 서로 연결되어 전기적으로 통신할 수 있지만 진정한 기능적 회로를 형성하거나 자연 서식지인 뇌에서 건강한 뉴런의 완전한 성장과 계산 능력을 얻을 수는 없습니다.
선구적인 작업 여러 연구 그룹에 의해 수년 전에 인간의 뇌 오가노이드가 성체 쥐의 뇌에 삽입되어 생존할 수 있음을 입증했습니다. 그러나 새로운 연구는 처음으로 갓 태어난 쥐의 급성장하는 뇌가 인간의 뉴런을 받아들이고 성숙하게 하는 동시에 쥐의 행동을 유도할 수 있는 로컬 회로에 통합할 것임을 보여줍니다.
Paşca는 두 종의 신경계가 발달하는 방법과 시기의 급격한 차이를 고려할 때 "그것이 작동하지 않을 것이라고 믿을 수 있는 수천 가지 이유"가 있다고 지적했습니다. 그럼에도 불구하고 인간 세포는 필수적인 연결을 만드는 데 필요한 단서를 찾았습니다.
"이것은 인간 두뇌 발달의 후기 단계를 모델링하기 위해 인간 두뇌 오가노이드의 생리적 관련성을 발전시키기 위한 접근 방식을 찾는 올바른 방향으로 현장을 인도하는 절실히 필요하고 우아한 연구입니다."라고 말했습니다. 조르지아 콰드라토, 서던 캘리포니아 대학의 신경과학자.
뉴런에서 잘못되어 뇌 장애로 이어지는 세포 및 분자 과정을 이해하는 것이 항상 Paşca의 동기였습니다. [편집자 주: 참조 동반 인터뷰 그의 삶, 경력 및 작업 동기에 대해 Paşca와 함께.] 많은 정신과 및 신경학적 장애가 발생하는 동안 뇌에 뿌리를 내리기 때문에(몇 년이 지나야 증상이 나타날 수 있음에도 불구하고) 뉴런이 어떻게 발달하는지 관찰하는 것이 우리 이해의 공허함을 채우는 가장 좋은 방법처럼 보였습니다. 그렇기 때문에 Paşca는 13년 전 접시에서 뉴런으로 작업하기 시작한 이후로 인간의 뇌 오가노이드를 신생아 쥐에 이식하는 것을 목표로 삼았습니다.
Paşca의 Stanford 동료들이 이끄는 새로운 작업에서 펠리시티 고어, 케빈 켈리 그리고 Omer Revah(현재 예루살렘 히브리 대학교) - 팀은 새끼 쥐의 뇌 회로가 완전히 확립되기 전에 아주 어린 쥐 새끼의 체감각 피질에 피질 인간 뇌 오가노이드를 삽입했습니다. 이것은 인간 뉴런이 들어오는 감각 정보를 처리하는 주요 영역에서 장거리 연결을 수신할 수 있는 기회를 제공했습니다. 그런 다음 연구원들은 오가노이드가 나머지 쥐의 발달 중인 뇌와 함께 성장하는지 여부를 확인하기 위해 기다렸습니다.
Paşca는 "우리는 초기 단계에 오가노이드를 넣으면 처음보다 XNUMX배 더 커진다는 사실을 발견했습니다."라고 말했습니다. 그것은 쥐의 뇌 반구 중 하나의 약 XNUMX/XNUMX을 덮는 인간과 같은 뇌 조직 영역으로 번역되었습니다.
그러나 인간의 뉴런이 외과적으로 배치된 피질 영역에 함께 머물렀지만 연구원들은 그것들이 쥐의 뇌 깊숙이 연결된 신경 회로의 활성 부분이 되었음을 입증했습니다. 이식된 인간 뉴런의 대부분은 쥐 수염의 촉각에 반응하기 시작했다.
더욱 놀라운 사실은 신경 신호의 흐름이 다른 방향으로 흐르고 행동에 영향을 미칠 수 있다는 것입니다. 인간 뉴런이 청색광(광유전학이라는 기술을 통해)으로 자극을 받았을 때 쥐의 조건화된 행동을 유발하여 물병을 더 자주 핥아 보상을 찾게 만들었습니다.
"그것은 우리가 실제로 인간 세포를 회로에 통합했다는 것을 의미합니다."라고 Paşca는 말했습니다. “회로를 바꾸는 것이 아닙니다. … 단지 인간 세포가 이제 그 일부일 뿐입니다.”
이식된 세포는 새로운 환경에서 인간의 뇌 조직을 완벽하게 모방하지 못했습니다. 예를 들어, 그들은 인간의 피질에서 볼 수 있는 동일한 다층 구조로 스스로를 조직하지 않았습니다. (그들은 주변 쥐 뉴런의 리드를 따르지 않았고 쥐 체감각 피질의 특징인 배럴 모양의 기둥을 형성하지도 않았습니다.) 그러나 이식된 개별 뉴런은 정상적인 인간의 전기적 및 구조적 특성을 많이 유지했습니다.
세포는 뇌 내부에 있는 한 가지 주요 이점을 이용했습니다. 쥐 뇌의 혈관 시스템과 성공적으로 연결되어 혈관이 조직에 침투하여 산소와 호르몬을 전달할 수 있습니다. 혈액 공급의 부족은 접시에서 성장하는 인간 뉴런이 일상적으로 완전히 성숙하지 못하는 주요 원인으로 생각되며 발달을 형성하는 데 필요할 수 있는 신경 신호 입력의 부족과 함께 Paşca는 설명했습니다. 그의 팀은 이식된 인간 뉴런을 접시에 사는 뉴런과 비교했을 때 이식된 뉴런이 XNUMX배 더 크고 크기와 전기 활동 프로필이 자연 인간 뇌 조직의 뉴런에 더 가깝다는 것을 발견했습니다.
Paşca는 "생체 내 환경에 대해 무언가가 있습니다. 즉, 뇌에서 받는 영양분과 전기 신호는 인간 세포를 다른 수준의 성숙으로 가져옵니다."라고 말했습니다.
인간 뉴런이 쥐의 뇌에서 너무 많이 성숙했기 때문에 Paşca와 그의 동료들은 종종 자폐증과 간질을 유발하는 티모시 증후군이라는 유전적 장애를 가진 사람들로부터 파생된 뇌 오가노이드의 발달에서 특이한 차이를 볼 수 있었습니다. 쥐의 뇌에서 티모시 증후군에 대한 유전자를 운반하는 이식된 인간 뉴런은 비정상적인 연결을 만드는 비정상적인 수지상 가지를 성장시켰습니다. 결정적으로, 이러한 비정형 발달 중 일부는 쥐 피질 내에서 성장하는 인간 뉴런에서만 볼 수 있었고 접시에 있는 오가노이드 뉴런에서는 볼 수 없었습니다.
Paşca는 지금까지 뇌 기능에 영향을 미치고 신경 및 정신 장애로 이어지는 성숙 뉴런의 이러한 유형의 미묘한 변화가 우리에게 크게 숨겨져 왔다고 강조합니다.
"결과는 매우 흥미롭다"고 말했다. 베넷 노비치, 로스앤젤레스 캘리포니아 대학교의 신경과학자이자 줄기세포 생물학자. 그는 신경 조직에 대한 체외 연구는 여전히 많은 유형의 신경학 연구 및 약물 테스트에 대해 더 빠르고 실용적일 것이라고 지적했지만, 새 논문은 "인간 뉴런의 성숙한 특성을 드러내는 방법을 보여줍니다... 여전히 생체 내 설정에서 가장 잘 달성됩니다. .”
Paşca는 쥐의 성숙한 인간 뉴런을 연구할 수 있게 되어 마침내 정신 장애 및 신경학적 상태에 대한 치료가 더 가까워지기를 희망합니다. 현장에 있는 다른 사람들도 희망적입니다. "만약 이 오가노이드 이식 전략이 진정으로 질병 징후를 모방할 수 있다면, 이것은 치료를 향한 우리의 길을 정말로 가속화할 수 있습니다."라고 말했습니다. 조엘 블랜차드, Mount Sinai의 Icahn School of Medicine의 신경 과학자.
새로운 작업의 성격은 쥐의 복지와 윤리적 대우에 대한 의문을 제기할 수 있습니다. 그런 이유로 Paşca와 그의 동료들은 처음부터 윤리학자들과 활발한 토론을 벌였습니다. 동물과 관련된 모든 실험에서와 마찬가지로 언제든지 실험을 중단할 수 있는 권한을 가진 실험실 기술자가 쥐를 광범위하게 모니터링해야 한다는 법적 요구 사항이 있었습니다. 그러나 일련의 행동 및 인지 테스트에서 인간 뇌 오가노이드를 이식한 쥐에서는 차이가 발견되지 않았습니다.
현인수하버드 의과대학 생명윤리센터 소속 생명윤리학자인 은 현재 실험에 대해 윤리적 우려가 없다고 말했습니다. Paşca의 팀은 인간 뇌 오가노이드 연구와 인간 세포를 동물로 이식하는 것을 관리하는 국제 줄기 세포 연구 협회(International Society for Stem Cell Research)에서 개발한 모든 지침을 따랐습니다. "나에게 문제는 정말 이해입니다. 거기서 어디로 가나요?" 그는 말했다.
현 박사는 현재 인간 뇌 오가노이드를 비인간 영장류와 같이 우리와 유사한 종에 이식하는 데 관심을 갖게 될 다른 연구팀에 대해 더 우려하고 있습니다. “왜 더 복잡한 것에 가야 하는지에 대해 감독 수준에서 매우 격렬한 대화를 해야 할 것입니다.”라고 현은 말했습니다.
Paşca는 그와 그의 동료들이 그러한 경계를 뛰어넘는 실험에 관심이 없다고 말합니다. 그는 또한 이식을 위한 오가노이드의 성장 및 유지의 어려움이 잠재적으로 무모한 연구를 대부분 억제할 것이라고 생각합니다. "이를 수행하는 데 필요한 인프라와 전문 지식을 갖춘 곳이 거의 없습니다."라고 그는 말했습니다.
보다 즉각적이고 실용적인 과학적 과제는 쥐에게 이식되는 인간 뇌 오가노이드를 개선하는 데 있습니다. 의심 할 여지없이 아직 갈 길이 멀다. 인간의 뇌와 유사한 조직은 현재 다른 뉴런의 활동을 억제하는 데 관여하는 뉴런뿐만 아니라 미세아교세포 및 성상세포와 같은 뉴런을 넘어서는 많은 중요한 뇌 세포가 없습니다. Paşca 팀은 현재 세포가 이동하고 서로 상호 작용하는 다양한 뇌 영역을 나타내는 오가노이드 세트인 "어셈블로이드"를 이식하는 실험을 진행하고 있습니다.
쥐의 뇌에 있는 인간 뉴런의 발견이 자연적인 인간의 뇌에 적용될 수 있는 정도에는 한계가 있을 수 있습니다. 이 이식 연구에 사용된 쥐는 유전적 돌연변이로 인해 결함이 있는 면역 체계를 가지고 태어났습니다. 면역 체계가 이식된 인간 세포를 거부할 가능성이 적기 때문에 이식에 적합합니다. 그러나 이는 또한 면역 성분이 있다고 알려진 알츠하이머와 같은 신경 퇴행성 질환에 대한 연구가 더 어려울 수 있음을 의미합니다. 그리고 이식된 인간의 뇌 오가노이드가 얼마나 현실적이든 상관없이 쥐의 뇌에 있는 한 인간의 혈액이 아닌 독특한 영양소와 호르몬 프로필을 가진 쥐의 혈액에 노출될 것입니다. 따라서 신경과학자들은 인간의 두개골 안에 있는 현실에 다소 못 미치는 시스템을 연구하고 있을지도 모릅니다.
그러나 Paşca에게 이 새로운 시스템은 변경된 신경생물학적 과정이 어떻게 신경학적 및 정신 장애를 유발하는지에 대한 실측에 그 어느 때보다 더 가까워질 수 있는 기회를 제공합니다. 오가노이드를 새로 태어난 쥐에 이식하는 것은 마침내 인간의 뉴런과 회로 개발에 대한 연구에서 현대 신경과학 도구의 모든 강점을 사용할 수 있는 방법을 제공합니다.
Paşca는 "인간 고유의 조건인 정신 장애를 이해하는 것과 같은 어려운 문제에는 대담한 접근이 필요합니다."라고 말했습니다.
