암과 싸우기 위해 신체의 면역 체계를 활용하는 면역 요법은 암 치료에 혁명을 일으킬 잠재력이 있습니다. 그러나 백혈병 및 림프종과 같은 혈액암은 암 면역 요법에 잘 반응하는 반면 고형 종양은 제한된 반응을 보입니다.
이러한 차이에 대한 한 가지 가능한 이유는 다른 암에서 표면 단백질의 다양한 발현입니다. 예를 들어, 면역 체계를 활성화하고 면역 세포에 의한 암세포의 식균작용(섭취)을 유발하는 막 결합 단백질 SLAMF7은 혈액암 세포에서 발현되지만 고형 종양에서는 발현되지 않습니다.
고형 종양 세포가 면역 요법을 더 잘 받아들이도록 하기 위한 목적으로, 텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터 SLAMF7의 발현을 유발하는 나노기술 플랫폼을 개발했습니다. 에 설명 자연 나노 기술, 플랫폼은 종양 표적화 리간드 및 SLAMF7과 결합된 폴리머 코어를 포함하는 이중특이성 종양 변환 나노입자(BiTN)를 기반으로 합니다.
"이 새로운 플랫폼을 통해 우리는 이제 적어도 면역학적으로 고형 종양을 면역 요법 치료에 대한 반응률이 훨씬 더 높은 혈액 종양과 유사하게 전환하는 전략을 갖게 되었습니다."라고 말합니다. 웬 지앙, 함께 연구를 공동 주도 베티 김. "클리닉에서 이 접근 방식을 번역하고 검증할 수 있다면 전통적으로 잘 반응하지 않았던 암에 대한 면역 요법 약물의 최대 활성 수준에 가까워질 수 있습니다."
체외 와 생체내에서 평가
연구원들은 먼저 플랫폼을 조사했습니다. 체외에서, HER2 양성 유방암 세포를 사용합니다. 그들은 종양 세포에 결합하기 위한 항-HER2 항체와 면역 반응을 활성화하기 위해 SLAMF7과 나노입자를 접합함으로써 이 응용을 위한 세포 특이적 BiTN을 만들었습니다. 생성된 나노접합체 – BiTNHER – HER2 양성 유방암 세포를 선택적으로 표적화하고 SLAMF7로 표지했습니다.
팀은 BiTN이HER- 표지된 암세포는 접합되지 않은 나노입자에 비해 더 높은 수준의 식균 작용을 유발했습니다. BiTNHER 또한 유방암 세포를 항-CD47 항체로 치료하도록 민감하게 만들었습니다. 이 항체는 종양 세포의 "날 먹지 마세요" 신호를 차단하여 식세포 활동을 더욱 높입니다.
다음으로 팀은 BiTN을 평가했습니다.HER 설치류 버전의 HER2를 발현하는 TUBO 세포 또는 이 수용체가 없는 4T1 세포의 유방암 종양이 있는 마우스에서. BiTN으로 치료HER 게다가 항-CD47은 종양 부하를 상당히 감소시켰고 TUBO 종양을 가진 쥐의 생존을 연장시켰습니다. 4T1 종양에서는 항종양 효과가 관찰되지 않았습니다.
연구원들은 조합 치료가 BiTN 또는 항-CD47 단독 치료와 비교하여 상당한 종양 억제를 유도했다고 지적합니다. 장기 독성 연구에서는 치료되지 않은 쥐와 치료된 쥐 사이의 혈구 수에서 유의미한 차이가 없음을 발견했습니다.
BiTN 플랫폼의 다재다능함을 입증하기 위해 연구진은 삼중 음성 유방암에서 발현되는 엽산 수용체와 같은 또 다른 종양 수용체를 표적으로 삼도록 나노입자를 맞춤화했습니다. 그들은 BiTN을 만들었습니다Fo 항-HER2 항체를 엽산으로 대체함으로써. BiTNFo 암세포를 SLAMF7-발현 세포로 표적화하고 변형시켰다. 예상대로 BiTN과 함께 4T1 세포를 배양Fo 항-CD47은 TUBO 세포에서 보이는 것보다 더 큰 식균 작용을 일으켰습니다.
"이것들은 조작된 구조이기 때문에 이것은 나노입자의 표면에 다른 종양 표적 물질이나 면역 분자를 통합하기 위한 플러그 앤 플레이 방식으로 사용될 수 있습니다."라고 Kim은 언론 발표문에서 말했습니다.
연구원들은 또한 BiTN을 테스트했습니다.Fo 자발적인 4T1 전이 마우스 모델에서 BiTN으로 원발성 종양을 치료함Fo 및 수술적 절제 전의 항-CD47. 이 조합은 국소 질환 재발을 억제했지만 원격 전이를 감소시키거나 전체 생존 기간을 연장하지는 않았습니다. 그러나 치료에 항 PD1을 추가하면 전이 억제가 길어져 XNUMX마리의 쥐 중 XNUMX마리가 장기간 종양 없는 생존을 보였다.
면역 요법과 방사선 폭발이 생쥐의 뇌종양을 치료합니다
마지막으로, 이 모델의 번역 관련성을 더욱 강화하기 위해 팀은 수술 후 치료 체제를 조사했습니다. 여기서 마우스의 종양을 전처리 없이 12일째에 절제한 후, 15일째부터 BiTN의 XNUMX중 조합으로 동물을 처리하였다.Fo, 항-CD47 및 항-PD1. 이 수술 후 치료는 전이를 억제하고 생존 기간을 연장했습니다. 이는 종양 내 치료 없이도 BiTN이 잔류 종양 세포를 제거하고 전신 질환을 줄이는 데 도움이 될 수 있음을 나타냅니다.
다음으로 연구원들은 이 새로운 기술을 임상에 적용하는 데 집중하고 있습니다. "임상 번역을 더 쉽게 하기 위해 우리는 BiTN과 유사하게 작용할 수 있는 이중특이성 단백질을 개발할 단백질 기반 전략을 모색하고 있습니다."라고 Jiang은 말했습니다. 물리 세계. "이를 위해서는 일부 단백질/항체 공학이 필요하지만 규제 승인을 충족하기가 더 쉬울 것입니다."
