삼중 음성 유방암(TNBC)은 조기 전이 재발 및 더 나쁜 환자 결과와 관련된 공격적인 하위 유형입니다. 종양은 상피-중간엽 전이의 분자 마커를 표현하지만 생체 내 자발적 TNBC 전이 동안의 요구 사항은 불완전하게 이해된 채로 남아 있습니다.
과학자 존스 홉킨스 의학 초기 종양에 달라붙는 암세포와 멀리 퍼져 있는 암세포 사이의 중요한 분자적 변이를 확인했습니다.
Johns Hopkins University School of Medicine의 기초 과학 연구 및 세포 생물학 부장인 Virginia DeAcetis 교수인 Andrew Ewald 박사는 다음과 같이 말했습니다. "우리는 오랫동안 삼중 음성 유방에 대한 새로운 치료 목표와 옵션이 필요했습니다. 암. 이러한 암은 진단 후 XNUMX년 이내에 재발하는 경우가 많으며, 다른 유방암에 사용되는 치료법은 일반적으로 삼중 음성에는 효과가 없습니다.”
과학자들은 마우스 모델과 인간 조직에 대한 연구를 수행했습니다. 이 형태의 암은 표면에 호르몬 프로게스테론과 연결되는 분자 신호가 없기 때문에 특히 치명적입니다. 에스트로겐, 뿐만 아니라 암 촉진 단백질 Her2-neu. 대부분 유방암 오늘날 치료법은 이러한 표지자를 표적으로 삼기 때문에 삼중 음성 종양이 있는 환자에게는 효과가 없습니다.
이 연구에서 과학자들은 마우스 모델, 마우스에 이식된 인간 암 및 샘플의 세 가지 다른 유형의 세포 사이에서 초기 또는 원발성, 삼중 음성 유방암 부위와 전이 부위 또는 전이 부위 사이의 분자적 차이를 주의 깊게 관찰했습니다. XNUMX명의 환자로부터 채취한 원발성 및 전이성 조직.
다음과 같은 기술을 사용하여 기계 학습, 세포 이미징 및 생화학적 분석을 통해 과학자들은 원발성 암과 전이성 암의 게놈 발현 패턴 간의 차이를 확인했습니다.
에왈드가 말했다. “우리 연구의 나쁜 소식은 전이 부위의 세포가 이동 및 치료에 매우 최적화되어 있다는 것입니다. 좋은 소식은 우리가 이러한 세포가 전이 부위에서 이동하고 번성하는 문제를 처리하는 데 필요한 전사 인자라는 여러 단백질을 확인했다는 것입니다. 우리는 이러한 전사 인자를 표적으로 하는 새로운 치료법을 설계할 수 있을 것입니다.”
과학자들은 인간 삼중 음성 유방암 종양을 이식한 쥐의 세포나 쥐 버전의 질병을 갖도록 변형된 쥐의 세포에서 몇 가지 독특한 특징을 발견했습니다. 가장 중요한 것은 삼중음성 유방암 세포가 신체의 다른 부분에 있는 다른 조직으로 침범하면 세포가 더 나은 움직임과 생존이라는 두 가지 세포 특성을 갖게 된다는 점입니다.
이를 달성하기 위해 유방암 세포는 새로운 세포를 이동하고 생성하는 소위 중간엽 세포의 능력을 향상시키는 비멘틴 세포 골격 단백질을 획득합니다. 중간엽 세포는 일반적으로 뼈와 뼈에서 발견되는 세포의 한 유형입니다. 골수.
카드헤린이라는 단백질의 생산은 삼중 음성 유방암 세포에 생존 이점을 제공합니다. 이 단백질은 일반적으로 기관의 덕트와 덮개를 덮고 자주 재생되는 상피 세포에서 발견됩니다.
과학자들은 삼중 음성 유방암 세포가 그러한 생존 및 이동 특성을 얻을 때 세포 상태를 소위 하이브리드 상피-중간엽(EMT) 세포로 분류합니다.
존스 홉킨스 킴멜 암 센터(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)의 컨버전스 연구소(Convergence Institute) 공동 소장이자 정량 과학 부문 책임자이자 부국장인 Elana Fertig 박사의 도움으로 과학자들은 하이브리드 EMT 상태와 관련된 분자를 주의 깊게 관찰했습니다. 그들은 또한 원발성 종양의 침입과 전이 부위의 집락 형성을 모델링하는 세포 분석에서 개별 세포의 분자 패턴을 추적했습니다.
연구원들은 기계 학습 기술을 사용하여 각 세포의 발현 패턴을 식별했습니다. RNA, 단백질 합성에 관여하는 DNA의 친척. 연구자들은 대부분의 전이성 세포가 더 이동적이고 탄력적인 하이브리드 EMT 상태로 변형된다는 것을 발견했습니다. 그런 다음 과학자들은 동일한 환자의 전이 부위에서 원발성 종양과 조직을 조사하여 삼중 음성 악성 종양을 가진 XNUMX명의 환자 샘플에서 유사한 상태를 확인했습니다.
분자 수준에서 대부분의 전이성 세포는 암 세포 침범 또는 집락 형성에 관여하는 단백질 생성을 촉진하는 전사 인자(Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 및 Ovol1)라고 하는 XNUMX가지 단백질을 생성합니다.
EWALD 말했다, "전이성 종양과 원발성 종양 사이의 분자적 차이는 전이성 종양 세포가 현재의 치료법에 내성이 있는 이유일 가능성이 높습니다."
과학자들은 현재 전사 인자의 유전자 또는 생성된 단백질을 차단하여 전이성 암 성장을 중단시키는 방법과 동일한 분자 및 세포 변화가 결장, 부신, 위 및 소장과 같은 다른 암에서 발생하는지 여부를 연구하고 있습니다.
저널 참조 :
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth, et al. 삼중 음성 유방암 전이는 복잡한 상피-중간엽 전이 역학을 포함하며 비멘틴이 필요합니다. 과학 병진 의학. DOI : 10.1126/scitranslmed.abn7571
