개요
처음에는 종종 미묘합니다. 잃어버린 전화. 잊혀진 단어. 놓친 약속. 사람이 건망증이나 인지 기능 저하의 징후를 걱정하며 의사의 진료실에 들어갈 때쯤이면 뇌의 변화가 이미 오래 진행된 상태입니다. 이 변화는 아직 멈추거나 되돌리는 방법을 모릅니다. 치매의 가장 흔한 형태인 알츠하이머병은 치료법이 없습니다.
“당신이 할 수 있는 일이 별로 없습니다. 효과적인 치료법은 없습니다. 약은 없습니다.
그것은 이야기가 진행되는 방식이 아닙니다.
XNUMX년 전, 과학자들은 아밀로이드 캐스케이드 가설로 알려진 아이디어로 알츠하이머병의 원인에 대한 의학적 미스터리를 풀었다고 생각했습니다. 그것은 아밀로이드-베타라는 단백질이 뉴런 사이에 끈적끈적한 독성 플라크를 형성하여 뉴런을 죽이고 뇌를 낭비하게 만드는 일련의 사건을 촉발한다고 비난했습니다.
아밀로이드 캐스케이드 가설은 간단하고 "매혹적으로 설득력이 있다"고 말했습니다. 스콧 스몰, Columbia University의 알츠하이머병 연구 센터 소장. 그리고 질병의 진행을 멈추거나 예방하기 위해 아밀로이드 플라크에 약물을 겨누는 아이디어는 폭풍처럼 현장을 휩쓸었습니다.
수십 년간의 작업과 수십억 달러가 아밀로이드 플라크를 표적으로 하는 수십 가지 약물 화합물의 임상 실험에 자금을 지원했습니다. 그러나 거의 모든 시험에서 질병 환자에게 의미 있는 이점을 보여주지 못했습니다.
즉, 거대 제약회사 바이오젠과 에자이가 발표 임상 3상 시험에서 항아밀로이드 약물인 레카네맙을 복용한 환자는 위약을 복용한 환자보다 인지 건강이 27% 덜 감소한 것으로 나타났습니다. 지난주에 회사는 데이터를 공개했으며 현재는 의학의 뉴 잉글랜드 저널, 샌프란시스코에서 열린 회의에서 흥분한 청중에게.
알츠하이머병은 25년 이상 진행되기 때문에 초기 단계의 알츠하이머병 환자에게 lecanemab을 투여하면 그 진행을 늦출 수 있다는 희망이 있습니다. 폴 아이젠, 서던 캘리포니아 대학교 켁 의과대학 신경과 교수. 질병의 경미한 단계를 연장함으로써 이 약물은 사람들에게 제도화되기 전에 더 많은 독립 기간과 재정 관리에 더 많은 시간을 줄 수 있습니다. “저에게는 그것이 정말 중요합니다.”라고 그는 말했습니다.
일부는 결과가 의미 있는 차이를 보여줄 것이라는 희망이 적습니다. Patira는 "이전 시험에서 본 것과 다를 바가 없습니다."라고 말했습니다.
"임상적으로 중요한 차이점은 아마 없을 것입니다."라고 말했습니다. 에릭 라슨, 워싱턴 대학의 의학 교수. 회사가 기억력, 판단력 및 기타 인지 기능에 대한 환자 및 간병인과의 인터뷰에서 계산한 효능을 테스트하기 위해 사용한 척도에서 결과는 통계적으로 유의하지만 미미했습니다. 그리고 결과가 우연에 의한 것이 아닐 가능성이 있음을 의미하는 통계적 유의성이 항상 임상적 유의성과 일치하는 것은 아니라고 Larson은 말했습니다. 예를 들어, 감소율의 차이는 간병인이 알아차리지 못할 수 있습니다.
더욱이 일부 참가자의 뇌 부종과 3명의 사망에 대한 보고(회사가 약물로 인한 것이라고 부인)는 일부 사람들이 약물의 안전성에 대해 우려하고 있습니다. 그러나 알츠하이머 치료제는 성공보다 실망에 더 익숙한 분야이며, 많은 사람들이 기다려온 두 번째 약물인 간테네루맙(gantenerumab)이 XNUMX상 임상 시험에서 실패했다는 Roche의 발표조차도 lecanemab 뉴스에 대한 흥분을 감소시키지 못했습니다.
이 결과는 아밀로이드 캐스케이드 가설이 옳았다는 것을 의미합니까?
반드시 그런 것은 아닙니다. 그것은 일부 연구자들에게 더 많은 동조를 통해 아밀로이드를 표적으로 삼는 것이 여전히 효과적인 치료법으로 이어질 수 있음을 시사합니다. "감격스럽다"고 말했다. 루디 탄지, 매사추세츠 종합 병원의 수사관. 그는 Lecanemab이 "별의 효과"를 제공하지는 않지만 잠재적으로 더 효과적인 약물 또는 더 일찍 복용할 경우 더 큰 효과로 이어질 수 있는 "개념 증명"이라고 인정했습니다.
그러나 많은 연구자들은 확신하지 못하고 있습니다. 그들에게, 이 시험과 초기 시험에서 효과 크기가 작거나 존재하지 않는 것은 아밀로이드 플라크가 질병의 원인이 아님을 시사합니다. 아밀로이드는 "불이 아니라 연기에 가깝습니다. 뉴런 내부에서 계속 격노하는 것"이라고 Small은 말했습니다.
죽지는 않았지만 불충분하다
레카네맙의 압도적인 효과는 놀랍지도 감동적이지도 않았습니다. 랄프 닉슨, 뉴욕에 있는 Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research의 치매 연구 센터 연구 책임자. "그 가설의 승리를 주장하기 위해 이 지점에 도달하는 것이 당신의 목표라면, 당신은 내가 생각할 수 있는 가능한 가장 낮은 기준을 사용하고 있는 것입니다."라고 그는 말했습니다.
개요
Nixon은 아밀로이드 캐스케이드 가설 초기부터 알츠하이머병 연구의 참호에서 일했습니다. 그러나 그는 많은 연구자들에 따르면 유용한 결과가 부족함에도 불구하고 아밀로이드 설명에 찬성하여 대부분 무시된 다른 많은 가능한 모델 중 하나인 질병의 치매를 유발하는 대체 모델을 탐색하는 데 앞장서 왔습니다.
최근 연구 결과에 따르면 다른 메커니즘이 알츠하이머병의 원인으로서 적어도 아밀로이드 캐스케이드만큼 중요할 수 있음이 분명해졌습니다. 아밀로이드 가설이 죽었다고 말하는 것은 그것을 과장하는 것이라고 말했다. 도널드 위버, 토론토 Krembil Brain Institute의 공동 소장이지만 “아밀로이드 가설이 불충분하다고 말하고 싶습니다.”
새로운 질병 모델은 아밀로이드 설명보다 더 복잡하며 아직 형태를 갖추는 중이기 때문에 일부 모델이 결국 치료법으로 전환될 수 있는지는 아직 명확하지 않습니다. 그러나 그들은 세포의 건강에 영향을 미치는 근본적인 메커니즘에 초점을 맞추기 때문에 언젠가는 노화의 주요 영향을 포함하여 다양한 의학적 문제에 대한 새로운 치료법으로 보상받을 수 있습니다.
여전히 아밀로이드 캐스케이드 가설 뒤에 있는 일부를 포함하여 현장의 많은 사람들은 뇌의 주름에서 더 복잡한 이야기가 발생한다는 데 동의합니다. 이러한 대체 아이디어는 한 때 깔개 아래에 숨겨져 있었지만 이제 이 분야는 그 관심을 넓혔습니다.
닉슨의 사무실 벽에는 거의 30년 전에 그의 연구실에서 찍은 알츠하이머 환자의 뇌 이미지인 현미경 사진 세트가 액자에 걸려 있습니다. Nixon은 사진에서 부피가 큰 보라색 얼룩을 가리킵니다.
닉슨은 "우리는 최근에 보았던 것과 동일한 것을 보았다. 1990년대로 거슬러 올라간다"고 말했다. 그러나 아밀로이드 플라크에 대한 선입견 때문에 그와 그의 동료들은 얼룩이 실제로 무엇인지 인식할 수 없었습니다. 그들이 그랬고 누군가에게 말했더라도 "그때 우리는 현장에서 쫓겨났을 것"이라고 그는 말했습니다. "나는 지금 사람들이 믿게 할 만큼 충분히 오래 살아남을 수 있었다."
수상한 명판
알츠하이머병을 연구하는 과학자들은 종종 자신의 연구에 깊은 열정을 가져옵니다. 이는 건강에 큰 부담을 주기 때문이 아니라 종종 집 가까이에서 발생하는 질병이기 때문입니다. 그것은 확실히 카일 트라바글리니, 시애틀 알렌 뇌 과학 연구소의 알츠하이머 연구원.
2011년 무더운 XNUMX월의 어느 날, Travaglini는 캘리포니아 대학교 로스앤젤레스 캠퍼스에서 XNUMX학년을 시작하고 있었습니다. 그는 조부모님의 대학 방문을 환영했습니다. 어렸을 때 그는 샌디에이고의 일본 우호 정원에서 할머니와 함께 행복한 시간을 많이 보냈기 때문에 함께 UCLA 캠퍼스를 둘러보는 것이 당연하다고 생각했습니다.
그와 그의 조부모는 대학의 거대한 소나무 사이와 넓고 개방된 광장을 가로질러 거닐었습니다. 그들은 로마네스크 양식으로 지어진 건물의 아름다운 벽돌과 타일 정면을 올려다 보았습니다. 그의 빛나는 조부모님은 그들이 지나간 모든 것에 대해 그에게 물었습니다. "이 건물이 뭐지?" 그의 할머니가 물을 것입니다.
그런 다음 그녀는 같은 건물을 마주하고 다시 묻습니다. 그리고 다시.
Travaglini는 "그 투어는 내가 처음으로 무언가를 알아차리기 시작했을 때였습니다. 뭔가 정말 잘못되었습니다."라고 말했습니다. 그 후 몇 년 동안 그의 할머니는 종종 자신의 건망증을 피곤한 탓으로 돌렸습니다. "나는 그녀가 우리가 그것을 보길 정말로 원했다고 생각하지 않는다"고 그는 말했다. "마스킹을 많이 했어요." 결국 그의 할머니는 자신의 어머니와 전 세계 수천만 명의 다른 사람들이 그랬던 것처럼 알츠하이머병 진단을 받았습니다.
Patira에 따르면 그의 할아버지는 처음에 그녀가 알츠하이머병에 걸렸다는 생각에 저항했습니다. 그 부정은 결국 그들이 할 수 있는 일이 없다는 좌절감으로 바뀌었다고 Travaglini는 말했습니다.
노년이 알츠하이머병의 발병을 보장하지는 않지만 가장 큰 위험 요소입니다. 그리고 전 세계 평균 수명이 증가함에 따라 알츠하이머병은 주요 공중 보건 부담이자 현대 의학의 가장 큰 미해결 미스터리 중 하나로 지속되고 있습니다.
기억력 장애 및 인지 감퇴로 시작하여 이 질병은 결국 행동, 언어, 방향 및 사람의 이동 능력에 영향을 미칩니다. 살아있는 인간의 뇌는 복잡하고 이에 대한 실험이 거의 불가능하기 때문에 과학자들은 종종 인간에게 적용되지 않는 질병의 설치류 모델에 의존해야 합니다. 게다가 알츠하이머병 환자는 다른 유형의 치매를 동시에 앓는 경우가 많기 때문에 뇌에서 정확히 무슨 일이 일어나고 있는지 알아차리기가 어렵습니다.
우리는 여전히 알츠하이머병의 원인이 무엇인지 모르지만, 이 질병에 대한 지식은 1898년 비엔나 대학교 제1907 정신과 클리닉의 의사인 Emil Redlich가 자신이 무엇을 설명하기 위해 처음으로 "플라크"라는 단어를 사용한 이후로 극적으로 성장했습니다. '노인성 치매' 진단을 받은 환자 55명의 뇌에서 봤다. 12년 독일의 정신과 의사 알로이스 알츠하이머는 XNUMX세의 "초로기 치매"로 사망한 여성 오귀스트 데터의 뇌에서 은염색 기술로 시각화된 플라크, 엉킴 및 위축의 존재를 설명했습니다. 같은 해에 체코의 정신과 의사 오스카 피셔(Oskar Fischer)는 XNUMX건의 판(plaque) 사례를 보고했는데, 그는 이를 독일어로 "드루젠(drusen)"이라고 불렀는데, 이는 내부에 결정이 늘어선 암석의 구멍을 의미합니다.
개요
1912년까지 Fischer는 플라크가 있는 수십 명의 치매 환자를 확인했으며 그들의 사례를 전례 없이 자세하게 설명했습니다. 그러나 현대 정신의학의 창시자이자 독일 뮌헨에 있는 한 정신과 클리닉의 알츠하이머병 책임자인 Emil Kraepelin은 그 상태를 "알츠하이머병"이라고 명명했습니다. 피셔와 그의 공헌은 그가 1941년 게슈타포에게 체포되어 나치 정치범 감옥에 수감되어 사망한 후 수십 년 동안 사라졌습니다.
그 후 수십 년 동안 이 질병에 대한 더 많은 지식이 유입되었지만 관심을 끌 만한 틈새 영역으로 남아 있었습니다. Larson은 1970년대에 의대생이었을 때 알츠하이머병이 일반적으로 노화와 마찬가지로 연구자들에 의해 대부분 무시되었다고 회상합니다. 나이가 들면 사물을 기억할 수 없게 된다는 것이 받아들여졌습니다.
이러한 노년 상태에 대한 "치료"는 참혹할 수 있습니다. "사람들은 의자에 묶여 있었고, 사람들은 상태를 악화시키는 약을 받았습니다." 라슨이 말했습니다. 누구나 치매는 나이가 들면서 오는 결과라고 생각했습니다.
그러나 1980년대에 모든 것이 바뀌었습니다. 일련의 논문에서 노인 치매 환자의 뇌와 초로기 치매 환자의 뇌가 똑같아 보인다는 중요한 발견이 발표되었습니다. 의사와 연구자들은 치매가 단순히 노령의 결과가 아니라 개별적이고 잠재적으로 치료 가능한 질병일 수 있음을 깨달았습니다. 그런 다음 관심이 쏟아지기 시작했습니다. "이 분야는 이제 수십 년 동안 이음새가 터졌습니다."라고 Larson은 말했습니다.
처음에는 알츠하이머병을 일으키는 원인에 대해 바이러스와 알루미늄 노출, 환경 독소, "가속 노화"라는 막연한 생각에 이르기까지 모호하고 검증할 수 없는 이론이 많았습니다. 전환점은 1984년 캘리포니아 대학교 샌디에이고의 George Glenner와 Caine Wong이 알츠하이머병의 플라크와 다운 증후군(염색체 장애 삼염색체성 21) 환자의 뇌 플라크가 동일한 아밀로이드-베타 단백질. 다운 증후군에서 아밀로이드 플라크의 형성은 유전적으로 이루어졌으므로 알츠하이머병도 마찬가지였을까요?
이 아밀로이드-베타의 출처는 불분명했습니다. 뉴런 자체에서 방출되었거나 신체의 다른 곳에서 혈액을 통해 뇌에 침투했을 수 있습니다. 그러나 갑자기 연구원들은 뒤따른 신경 퇴화에 대해 책임을 질 가능성이 있는 용의자를 갖게 되었습니다.
Glenner와 Wong의 논문은 아밀로이드가 알츠하이머병의 근본 원인일 수 있다는 생각에 주목했습니다. 그러나 다음과 같은 중대한 유전적 발견이 필요했습니다. 존 하디Mary's Hospital Medical School에 있는 의 실험실은 연구 커뮤니티에 전기를 공급합니다.
가족의 저주 23
그것은 1987년 어느 날 밤 Hardy가 책상 위에 쌓인 편지 더미를 뒤지고 있을 때 시작되었습니다. 그는 알츠하이머병으로 이어질 수 있는 유전적 돌연변이를 밝혀내려고 노력했기 때문에 그와 그의 팀은 알츠하이머병 협회 뉴스레터에 한 명 이상의 개인이 질병에 걸린 가족의 도움을 구하는 광고를 게시했습니다. 응답으로 편지가 도착했습니다. Hardy는 스택 맨 위에서 읽기 시작했지만 팀이 받은 첫 번째 편지(모든 것을 바꾼 문자)는 맨 아래에 있었습니다.
노팅엄의 학교 교사인 Carol Jennings가 보낸 편지에는 “내 가족이 도움이 될 수 있다고 생각합니다. Jennings의 아버지와 몇몇 이모 및 삼촌은 모두 50대 중반에 알츠하이머병 진단을 받았습니다. 연구자들은 간호사를 보내 Jennings와 그녀의 친족으로부터 혈액 샘플을 수집했습니다. 그 후 몇 년 동안 그들은 가족의 유전자를 시퀀싱하여 상태를 이해하기 위한 로제타석이 될 수 있는 공유된 돌연변이를 찾았습니다.
개요
20년 1990월 XNUMX일, Hardy와 그의 동료들은 실험실 사무실에 서서 동료의 이야기를 들었습니다. 마리-크리스틴 샤르티에-할린 그녀의 유전자 시퀀싱의 최신 결과를 설명하십시오. "그녀가 돌연변이를 발견하자마자 우리는 그것이 무엇을 의미하는지 알았습니다."라고 Hardy는 말했습니다. Jennings의 가족은 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 유전자에 돌연변이가 있었는데, 연구원들이 불과 몇 년 전에 처음으로 분리했습니다. 이름에서 알 수 있듯이 APP는 효소가 분해되어 아밀로이드-베타를 형성하는 분자입니다. 돌연변이는 아밀로이드의 과잉 생산을 일으켰습니다.
하디는 그날 서둘러 집으로 돌아갔고, 그의 소식을 들으면서 첫 아이에게 젖을 먹이고 있던 아내에게 그들이 방금 찾은 것이 "우리 삶을 바꿀 것"이라고 말했던 것을 기억합니다.
몇 달 후, 크리스마스 무렵, Hardy와 그의 팀은 노팅엄에 있는 한 병원의 노인병 클리닉에서 회의를 조직하여 연구 결과를 Jennings와 그녀의 가족에게 발표했습니다. Hardy가 기억하는 한 자매는 “다행히도 내가 보고 싶었어.”라고 계속 말했습니다. 그러나 그녀와 약간의 시간을 보낸 후 Hardy에게는 그렇지 않다는 것이 분명했습니다. 가족의 다른 모든 사람들은 이미 그녀가 질병에 걸렸다는 것을 알고 있었습니다.
Jennings의 가족은 약간 종교적이라고 Hardy는 말했습니다. 그들은 연구를 돕기 위해 선택되었을지도 모른다고 계속 말했습니다. 그들은 괴로워했지만 그들이 기여한 것에 대해 자랑스러워했습니다. 그래야 한다고 Hardy는 말했습니다.
이듬해 XNUMX월 하디와 그의 팀은 결과를 발표 in 자연, 세상에 단서 APP 돌연변이와 그 의미. 제닝스 가족이 가지고 있는 알츠하이머병의 형태는 드물며 전 세계적으로 약 600가구에 영향을 미칩니다. 돌연변이를 가진 부모가 있는 사람은 그것을 물려받아 질병이 발병할 확률이 50%입니다. 그렇다면 65세 이전에 발병할 것이 거의 확실합니다.
Jennings의 유전성 알츠하이머병과 일반적으로 65세 이후에 발생하는 훨씬 더 흔한 후기 발병 형태 사이에 유사점이 얼마나 있을지 아무도 몰랐습니다. 그래도 이 발견은 암시적이었습니다.
이듬해 긴 주말 동안 Hardy와 그의 동료 Gerald Higgins는 획기적인 관점 처음으로 "아밀로이드 캐스케이드 가설"이라는 용어를 사용했습니다. Hardy는 "나는 기본적으로 이 경우 아밀로이드가 질병을 유발한다면 아마도 모든 경우에 아밀로이드가 원인일 수 있다는 단순한 기사라고 생각한 것을 썼습니다."라고 말했습니다. "방금 입력해서 보냈습니다. 과학 변경하지 않고 가져갔습니다.” 그는 그것이 얼마나 인기를 얻게 될지 예측하지 못했습니다. 현재 10,000회 이상 인용되었습니다. 그것과 에 의해 게시된 이전 리뷰 데니스 셀코에, 하버드 의과 대학과 보스턴의 브리검 여성 병원 연구원은 새로운 아밀로이드 캐스케이드 가설의 기초 문서가 되었습니다.
하디는 초창기를 돌이켜보면 “항아밀로이드 요법이 마법의 총알과 같을 것이라고 생각했다”고 말했다. “당연히 지금은 그렇게 생각하지 않습니다. 아무도 그렇게 생각하지 않는 것 같아요.”
산이 새는 주머니
연구자들은 곧 아밀로이드 캐스케이드 가설의 아름다움과 단순함에 몰려들기 시작했고, 알츠하이머 치료제로 플라크를 표적으로 삼아 제거하려는 집단적 목표가 나타나기 시작했습니다.
닉슨은 1990년대 초에 이 분야가 "단일화된 생각"이 되었다고 말했습니다. 그러나 그와 몇몇 다른 사람들은 확신이 없었습니다. 아밀로이드가 분비된 후에야 뉴런을 죽이고 세포 사이에 침전물을 형성한다는 생각은 아밀로이드가 뉴런 내부에 축적되어 방출되기 전에 죽인다는 가능성보다 덜 이해되었습니다.
개요
Nixon은 Harvard Medical School에서 다른 이론의 맥락을 따르고 있었습니다. 당시 하버드에는 미국 최초의 두뇌 은행 중 하나가 있었습니다. 누군가가 사망하고 뇌를 과학에 기증하면 나중에 조사하기 위해 조각으로 자르고 섭씨 영하 80도에서 냉동했습니다. Nixon은 "대단한 수술이었고 하버드를 알츠하이머 연구의 허브로 만든 수술"이라고 말했습니다.
어느 날 닉슨은 현미경을 켜고 특정 효소에 대한 항체로 염색된 뇌 조각을 겨냥했습니다. 현미경의 빛을 통해 그는 항체가 세포 외부의 플라크에 모여 있는 것을 볼 수 있었습니다. 그것은 매우 놀라운 일이었습니다. 문제의 효소는 일반적으로 리소좀이라는 소기관에서만 볼 수 있었습니다. "그것은 우리에게 리소좀이 비정상적이며 이러한 효소를 누출하고 있음을 시사했습니다."라고 Nixon은 말했습니다.
벨기에의 생화학자 크리스티앙 드 뒤브리소좀은 1950년대에 리소좀을 발견했으며, 때때로 리소좀이 autophagy("self-eating")라고 하는 필수적인(그러나 당시에는 잘 이해되지 않은) 과정에 중요한 역할을 하기 때문에 "자살 주머니"라고 불렀습니다. 리소좀은 쓸모없는 분자, 소기관 및 잠재적으로 유해한 잘못 접힌 단백질과 병원체를 포함하여 세포가 더 이상 필요하지 않은 모든 것을 분해하는 효소의 산성 슬러리를 보유하는 막 소포입니다. 자가포식은 필수적인 과정이지만 신체의 거의 모든 다른 세포와 달리 성숙한 뉴런은 스스로 분열하거나 교체하지 않기 때문에 뉴런에 특히 중요합니다. 그들은 평생 생존할 수 있어야 합니다.
인접한 뉴런의 일부가 퇴화되어 효소가 누출되었습니까? 뉴런이 완전히 떨어져 나갔습니까? 무슨 일이 일어나든 플라크가 단순히 뉴런 사이의 공간에 축적되어 그들을 죽이는 아밀로이드의 산물이 아니라는 것을 암시했습니다. 플라크가 형성되기 전에 뉴런 자체 내부에서 문제가 발생할 수 있습니다.
그러나 Selkoe와 Harvard의 다른 동료들은 리소좀 발견에 대한 Nixon의 열정을 공유하지 않았습니다. 그들은 아이디어에 적대적이지 않았고 모두 동료였습니다. Nixon은 Tanzi의 논문 위원회에서 활동하기도 했습니다. APP 유전자를 분리한 최초의 사람 중 하나였으며 아밀로이드 캐스케이드 가설을 열렬히 옹호했습니다.
“이 사람들은 모두 친구였습니다. … 우리는 단지 다른 견해를 가지고 있었을 뿐”이라고 닉슨은 말했습니다. 그는 그들이 잘한 일에 대해 축하해 주었지만 “우리는 개인적으로 그것이 아밀로이드-베타 이야기만큼 알츠하이머와 관련이 있다고 생각하지 않습니다. 그리고 우리는 솔직히 신경 쓰지 않습니다.”
대안이 허용되지 않음
Nixon은 아밀로이드 캐스케이드 가설에 대한 대안을 육성한 유일한 사람이 아니었습니다. 일부 연구자들은 알츠하이머병의 특징이기도 하고 아밀로이드 플라크보다 인지 증상과 훨씬 더 밀접하게 연관되어 있는 뉴런 내부의 비정상적인 단백질 다발인 타우 엉킴에 답이 있을 수 있다고 생각했습니다. 다른 사람들은 과도하거나 잘못 배치된 면역 활동이 염증을 일으키고 섬세한 신경 조직을 손상시킬 수 있다고 생각했습니다. 또 다른 사람들은 콜레스테롤 대사 또는 뉴런에 동력을 공급하는 미토콘드리아의 기능 장애를 의심하기 시작했습니다.
그러나 대체 이론의 범위에도 불구하고 1990년대 말까지 아밀로이드 캐스케이드 가설은 생의학 연구 기관의 분명한 사랑이었습니다. 자금 지원 기관과 제약 회사는 항아밀로이드 치료법과 임상 시험 개발에 수십억 달러를 쏟아 붓기 시작했습니다. 적어도 상대적인 자금 조달 측면에서 대안은 양탄자 아래로 휩쓸렸습니다.
이유를 고려해 볼 가치가 있습니다. 아밀로이드 가설의 주요 요소는 아밀로이드가 어디에서 왔으며 어떻게 뉴런을 죽이는가와 같은 암호였지만, 그 아이디어는 어떤 면에서 훌륭하게 구체적이었습니다. 그것은 분자를 가리켰다. 그것은 유전자를 가리켰다; 그것은 전략을 가리켰습니다. 이 플라크를 제거하여 질병을 멈추십시오. 알츠하이머 병의 비참함을 끝내고 싶어하는 모든 사람에게 적어도 행동 계획을 제시했습니다.
대조적으로, 다른 이론들은 여전히 상대적으로 형태가 없었습니다(많은 관심을 받지 못했기 때문에 적지 않은 부분이 있었습니다). 아밀로이드에 기반한 치료법을 찾거나 아밀로이드보다 더 모호한 무언가를 추구하는 선택에 직면한 의학 및 제약계는 합리적으로 보이는 선택을 했습니다.
Hardy는 "어떤 것을 테스트할 것인지에 대한 일종의 다윈주의적 아이디어 경쟁이 있었고 아밀로이드 가설이 이겼습니다."라고 말했습니다.
2002년에서 2012년 사이에 개발 중인 알츠하이머 치료제의 48%와 임상 시험의 65.6%가 아밀로이드-베타에 집중되었습니다. 약물의 9%만이 질병의 잠재적인 원인으로 간주되는 아밀로이드 이외의 유일한 표적인 타우 엉킴을 겨냥했습니다. 나머지 모든 약물 후보는 질병이 시작된 후 질병의 영향에 대한 쿠션으로 뉴런을 변성으로부터 보호하는 것을 목표로 했습니다. 아밀로이드 캐스케이드 가설에 대한 대안은 거의 없었습니다.
아밀로이드에 초점을 맞춘 약물만 효과가 있었다면.
개요
마약과 무너진 희망
아밀로이드 가설에 대한 약물 실험과 실험적 테스트에서 실망스러운 결과가 나오기까지 오래 걸리지 않았습니다. 1999년 제약회사 엘란(Elan)은 아밀로이드 단백질을 공격하도록 면역 체계를 훈련시키는 백신을 만들었습니다. 회사는 2002년에 실험을 중단했는데 백신을 접종한 일부 환자에서 위험한 뇌 염증이 발생했기 때문입니다.
그 후 몇 년 동안 여러 회사에서 아밀로이드에 대한 합성 항체의 효과를 테스트한 결과 합성 항체를 투여받은 알츠하이머 환자의 인지 기능에 아무런 변화가 없음을 발견했습니다. 다른 약물 시험은 부모 APP 단백질에서 아밀로이드-베타를 절단하는 효소를 목표로 했으며 일부는 환자의 뇌에 있는 기존 플라크를 제거하려고 시도했습니다. 이들 중 어느 것도 원하는 대로 작동하지 않았습니다.
2017년까지 알츠하이머병 치료를 위한 146개의 약물 후보가 성공하지 못한 것으로 간주되었습니다. 단 2018개의 약물만이 승인되었고, 그들은 근본적인 병리가 아닌 질병의 증상을 치료했습니다. 결과가 너무 실망스러워서 XNUMX년 화이자는 알츠하이머 연구에서 손을 뗐습니다.
2021 리뷰 14개의 주요 임상시험 결과를 비교한 결과 세포외 아밀로이드 감소가 인지력을 크게 향상시키지 못하는 것으로 확인되었습니다. 염증과 콜레스테롤과 같은 아밀로이드 이외의 표적에 초점을 맞춘 실험에서도 실패가 있었지만 이러한 대안에 대한 실험은 훨씬 적었고 따라서 실패도 훨씬 적었습니다.
"너무 암울했다"고 말했다. 제시카 영, 워싱턴 대학교 부교수. 그녀는 학교를 다니며 처음에는 세포생물학, 그 다음에는 신경생물학, 마지막으로 구체적으로 알츠하이머 연구를 추구하면서 임상시험이 실패한 후 임상시험을 지켜보았습니다. 그녀는 "진정으로 변화를 일으키고자 하는 젊은 과학자들에게 실망스러운 일"이라고 말했습니다. “예를 들어, 우리는 이것을 어떻게 극복합니까? 작동하지 않습니다.”
그러나 짧은 한 가지 밝은 점이 있었습니다. 2016년에 Biogen이 개발한 약물인 aducanumab의 초기 시험에서 알츠하이머 환자의 아밀로이드 플라크를 줄이고 인지 기능 저하를 늦출 수 있는 가능성이 나타났습니다. 보고 된 자연.
그러나 2019년 바이오젠은 아두카누맙이 효과가 없다며 3상 임상시험을 중단했다. 이듬해, 데이터를 재분석하고 aducanumab이 결국 임상시험 중 하나에서 효과가 있다는 결론을 내린 후(약간, 일부 환자에서) Biogen은 FDA에 약물 승인을 요청했습니다.
FDA는 2021년 아두카누맙을 승인했는데, 아두카누맙의 이점이 위험을 상회하기에는 너무 미미하다고 주장한 과학 고문의 반대를 무릅쓰고 말입니다. 아밀로이드 가설에 충실한 몇몇 연구자들도 그 결정에 격분했습니다. Medicare는 약 비용을 부담하지 않기로 결정했기 때문에 aducanumab을 복용하는 유일한 사람들은 임상 시험 중이거나 자비로 비용을 지불할 수 있습니다. 주로 아밀로이드 가설에 중점을 둔 XNUMX년 간의 글로벌 연구 끝에 aducanumab은 질병의 진행을 늦추기 위해 근본적인 신경생물학을 목표로 하는 유일한 승인된 약물입니다.
닉슨은 "가장 아름다운 가설을 세울 수 있지만 치료 효과가 없다면 아무 가치가 없다"고 말했다.
'한 번만 더 실험'
물론 임상 실험의 실패가 반드시 그들이 기반으로 하는 과학이 유효하지 않다는 것을 의미하지는 않습니다. 실제로 아밀로이드 가설 지지자들은 시험에 등록한 환자들이 질병 진행 초기에 항아밀로이드 약물을 투여받지 않았기 때문에 시도된 많은 치료법이 실패했을 수 있다고 종종 주장했습니다.
그 방어의 문제는 알츠하이머병의 원인을 확실히 아는 사람이 없기 때문에 개입이 얼마나 조기에 필요한지 알 방법이 없다는 것입니다. 위험 요인은 50세 또는 15세에 발생할 수 있습니다. 매우 이른 나이에 발생했다면 수십 년 후에 발생하는 상태의 결정적인 원인입니까? 그리고 조기에 처방해야 한다면 잠재적인 치료법이 얼마나 유용할 수 있습니까?
"아밀로이드 가설은 시간이 지남에 따라 진화하여 그것의 일부 측면에 의문을 제기하는 새로운 발견이 있을 때마다 다른 가설로 변형됩니다."라고 Nixon은 말했습니다. 그러나 세포외 아밀로이드 플라크가 다른 모든 병리의 원인이라는 기본 전제는 동일하게 유지되었습니다.
대체 이론을 연구하는 연구원 스몰에게 고무적인 결과를 위해 계속해서 숨을 참는 몇몇 아밀로이드 캐스케이드 지지자들은 "냉정한 과학자에서 좀 더 이념적이고 종교적인 사람으로 옮겨갔다"고 그는 말했습니다. “그들은 항상 '한 번만 더 실험'하는 이런 종류의 자기 충족적인 세계에 있습니다. 과학적으로 말이 안 돼요.”
더욱이 Small은 약물 실험이 허물어지는 동안 새로운 과학적 발견이 근본적인 가설에 구멍을 뚫고 있다고 지적합니다. 예를 들어 신경 영상 연구는 뇌에 광범위한 아밀로이드 침착물을 가지고 사망한 일부 사람들이 치매나 다른 인지 문제를 앓지 않았다는 이전 부검 결과를 확인하고 있었습니다.
실패는 또한 알츠하이머가 "해부학적인 불일치"에 더 많은 의미를 부여합니다. 유명한 XNUMX년 이상 전: 알츠하이머병의 신경 병리가 시작되는 두 개의 뇌 영역인 해마와 인근 내후각 피질은 일반적으로 아밀로이드 플라크의 축적이 가장 적습니다. 대신, 아밀로이드 플라크는 질병의 후기 단계에 관여하고 많은 세포 사멸을 나타내지 않는 전두엽 피질에 먼저 침착된다고 스몰은 말했습니다. 아밀로이드와 타우 침전물이 처음 나타나는 시점과 이 질병에서 보이는 신경사 및 인지 기능 저하 사이에는 수십 년이 걸릴 수 있습니다. 이로 인해 이들 사이의 인과 관계에 대한 의문이 제기됩니다.
이 가설은 지난 XNUMX월 또 다른 타격을 입었다. 폭탄 기사 in 과학 영향력있는 데이터에서 그 데이터를 공개했습니다. 2006 자연 종이 아밀로이드 플라크와 알츠하이머병의 인지 증상을 연결하는 것은 조작되었을 수 있습니다. 논문에서 주장한 연관성은 당시 많은 연구자들이 아밀로이드 이론을 계속 추구하도록 설득했습니다. 그들 중 많은 사람들에게 새로운 엑스포는 아밀로이드 이론에 "큰 흠집"을 만들었다고 Patira는 말했습니다.
개요
Aisen은 과학이 연구자들이 다른 접근 방식을 취하도록 장려해야 함을 인정합니다. "그러나 물론 학술 의학과 상업 과학에서는 모두가 결과에 많은 영향을 받습니다."라고 그는 말했습니다. "경력은 대답에 달려 있습니다."
그리고 아밀로이드 가설에 의존하는 것이 많았습니다. 알츠하이머병에 대한 단일 약물을 개발하는 데 평균 5.7년 이상 XNUMX억 달러가 소요됩니다. 닉슨은 “제약회사들은 여기에 수십억 달러를 투자했다고 말하는 것을 부끄러워하지 않는다”고 말했다.
아마도 아밀로이드 가설이 대중의 관심을 끈다는 무거운 약속과 거의 고정관념 때문에 일부 연구자들은 실패한 실적이 분명한 후에도 이를 수용해야 한다는 압력에 직면했습니다.
Travaglini는 2015년 스탠포드 대학교 대학원생 XNUMX학년 때 박사 논문의 초점으로 알츠하이머 연구에 끌렸습니다. 그것은 자연스러운 선택처럼 느껴졌습니다. 그의 할머니는 공식적으로 질병 진단을 받았고 그는 이미 할머니를 도울 수 있는 정보를 찾기 위해 의학 문헌을 샅샅이 뒤지는 데 수십 시간을 보냈습니다. 그는 자신이 듣고 있는 세포 생물학 수업을 가르치던 두 명의 교수에게 조언을 구했습니다.
Travaglini는 “그들은 '수업 프로젝트에 거기에 집중하지도 마세요'라고 말했습니다. 그들은 알츠하이머 병이 기본적으로 이미 해결되었다고 그에게 보증했습니다. "그것은 아밀로이드가 될 것입니다."라고 그들이 말했던 것을 기억합니다. “향후 XNUMX~XNUMX년 안에 작용할 항아밀로이드 약물이 나올 것입니다. 그것에 대해 걱정하지 마십시오.”
그런 다음 Travaglini는 세 번째 교수에게 가서 알츠하이머병이 해결될 것이기 때문이 아니라 "너무 복잡하기 때문"이라고 말했습니다. 대신 파킨슨병을 다루어야 한다고 교수는 말했습니다. 과학자들은 그 질병에 대해 훨씬 더 잘 알고 있었고 훨씬 더 간단한 문제였습니다.
Travaglini는 알츠하이머병 연구 계획을 보류하고 대신 폐 매핑에 대한 논문을 작성했습니다.
이미 알츠하이머병에 대한 비아밀로이드 접근법에 전념했던 연구원들은 그들이 많은 저항에 부딪쳤다고 말합니다. 스몰은 "아밀로이드 사람들의 멍에 아래서 고통받는" 사람들이 많았다고 말했다. 그들은 보조금이나 자금을 받을 수 없었고 일반적으로 그들이 정말로 추구하고 싶었던 이론을 추구하는 데 낙담했습니다.
Weaver는 "다른 이야기를 들려주려고 노력하는 것이 답답했습니다."라고 말했습니다. 그의 비아밀로이드 작업을 위한 자금을 확보하는 것은 "힘든 투쟁"이었습니다.
인셀덤 공식 판매점인 조지 페리샌안토니오에 있는 텍사스 대학의 교수인 그는 아밀로이드가 뉴런 내부에서 나온다는 이론을 내세웠지만 "모두가 그것을 싫어했습니다."라고 말했습니다. “자금이 부족해서 작업을 중단했습니다.”
대안적 접근을 금지하기 위한 "거대한 음모나 그 어떤 것도 없다"고 말했습니다. 릭 라이브시, University College London의 줄기 세포 생물학 교수. 그러나 그는 "치매 연구의 혁신과 관련하여 몇 가지 문제가 있다"고 지적합니다.
2016년에 크리스티안 벨독일 마인츠 요하네스 구텐베르크 대학의 대학 의료 센터 생화학과 교수인 그는 알츠하이머병의 원인에 대한 새로운 아이디어에 대한 개방형 토론인 "Beyond Amyloid"라는 회의를 조직하는 대담한 조치를 취했습니다. 그는 “개인적으로 이런 모임을 하자는 발상을 싫어하는 아밀로이드 분야 동료들로부터 꽤 많은 비판을 받았다”고 말했다.
확대된 엔도좀
장애물에도 불구하고 일부 비아밀로이드 캐스케이드 연구는 2000년대 초반에 획기적인 진전을 이루었습니다. 특히 밀레니엄 전환기에 중요한 발견이 리소좀 설명에 대한 관심을 다시 불러일으켰습니다.
Nixon 연구실의 박사후 연구원인 Anne Cataldo는 하버드에 기증된 뇌에서 엔도좀이라고 불리는 소기관의 특성을 연구하고 있었습니다. 엔도솜은 세포막 아래에 위치하여 리소좀을 돕는 매우 역동적인 소포 네트워크입니다. 그들의 임무는 세포 외부에서 단백질 및 기타 물질을 가져와 분류하고 필요한 곳으로 운송하는 것입니다. 때로는 자가 포식을 위해 리소좀으로 이동합니다. (엔도솜을 세포의 FedEx 버전으로 생각하면 된다고 Young은 말했습니다.)
Cataldo는 알츠하이머 환자의 뇌에서 뉴런의 엔도솜이 비정상적으로 크다는 사실을 발견했습니다. 파괴될 예정인 분자가 적절하게 표지, 재활용 또는 운송되지 않으면 엔도좀-리소좀 경로의 중단으로 인해 세포 내부와 외부 모두에서 일련의 문제가 발생할 수 있습니다. (FedEx 트럭에 쌓여 있는 미분류 미배송 소포를 상상해 보십시오.)
엔도좀 확대는 두 가지 중요한 점을 제외하고는 뇌 병리학의 증가의 결과처럼 보였을 수도 있습니다. 그것은 그들이 조사한 다른 신경퇴행성 질환을 가진 사람들의 뇌에서는 일어나지 않았고, 오직 알츠하이머 병에서만 일어났습니다. 그리고 아밀로이드 플라크가 침착되기 전에 확대가 시작되었습니다.
"그 발견은 매우 중추적이었습니다."라고 Nixon은 말했습니다.
게다가 Cataldo는 아직 알츠하이머 증상이 없지만 돌연변이를 가지고 있는 사람들에게서 엔도좀이 확대된다는 것을 보여주었습니다. APOE4, 신체가 콜레스테롤을 처리하는 방식에 영향을 미쳤습니다. APOE4 후기 발병 알츠하이머병에 대해 발견된 가장 중요한 유전적 위험 요소입니다. (영화 슈퍼히어로 토르로 유명한 배우 크리스 헴스워스가 최근 알게 된 변이입니다.) APOE4 알츠하이머 발병 위험이 XNUMX~XNUMX배 증가합니다. Hemsworth와 같이 사본이 두 개인 사람은 위험이 XNUMX~XNUMX배 높습니다.
Cataldo, Nixon 및 그들의 동료 그들의 발견을 발표했다. 그 이후로 증거는 신경퇴행성 질환에서 "리소좀 저장 질환"에 이르는 문제에서 리소좀 파괴가 연루되어 독성 분자가 분해되는 대신 리소좀에 축적된다는 증거를 제시했습니다. 또한 APP가 절단되어 뉴런에서 아밀로이드-베타를 만들 때 엔도좀 내부에서 발생한다는 사실도 발견되었습니다. 그리고 연구에 따르면 엔도좀-리소좀 시스템은 노화된 세포에서 일상적으로 속도가 느려지고 오작동하기 시작합니다. 이러한 소기관이 장수 연구의 뜨거운 주제가 된 사실입니다.
개요
Cataldo는 2009년에 사망했으며 Nixon의 연구실에서 그의 협력자들과 함께 엔도좀에 대한 작업이 중단되었습니다. 그러나 Small과 그의 팀은 당시 이 연구 분야에 깊이 빠져 있었습니다. 2005년 그들은 증거를 발견하다 특정 엔도솜에서 레트로머(retromer)로 알려진 단백질 복합체가 알츠하이머병에서 오작동을 일으키고 아밀로이드가 뉴런에 축적되도록 하는 엔도솜 교통 체증을 유발할 수 있습니다.
유전학의 설득력
Hardy의 실험실과 다른 사람들의 유전학 실험이 처음으로 아밀로이드 캐스케이드 가설을 추진하는 데 도움이 된 것처럼 유전학은 지난 15년 동안 대체 가설에 대해 비슷한 일을 했습니다. Livesey는 "유전학은 확실히 사람들이 사물을 이해하려고 노력하는 닻으로 여겨집니다."라고 말했습니다.
2007 년부터, 게놈에 대한 대규모 통계 연구에서 알츠하이머병에 대한 수십 가지의 새로운 유전적 위험이 확인되었습니다. 이 유전자는 일반적으로 그 효과가 훨씬 약했습니다. APOE4, 그러나 그들은 모두 누군가가 알츠하이머 병에 걸릴 가능성을 높였습니다. 그들은 또한 질병의 후기 발병 형태를 면역 체계, 콜레스테롤 대사 및 엔도좀-리소좀 시스템을 포함한 세포의 여러 생화학적 경로에 직접 연결했습니다. 이들 유전자 중 다수는 또한 알츠하이머병에서 가장 초기에 활성화된 유전자 중 하나였습니다. 이러한 발견은 다른 사람들이 "이것이 의미가 있다"고 믿기 시작했을 때라고 Nixon은 말했습니다.
endosomal-lysosomal 가설은 더욱 구체화되고 있을 뿐만 아니라; 점점 더 알츠하이머 퍼즐의 필수 조각이 될 가능성이 높아졌습니다.
그러나 아밀로이드 캐스케이드 가설의 지지자들은 여전히 유전학이 자신들의 편이라고 믿고 있습니다. 알츠하이머병의 위험을 증가시키는 것이 아니라 알츠하이머병을 직접 유발하는 것으로 알려진 단 세 가지 유전자는 단백질 APP(제닝스 가족의 골칫거리), 프레세닐린 1 및 프레세닐린 2에 대한 것입니다. 세 가지 모두의 돌연변이는 아밀로이드 축적을 유발합니다 .
"그것을 보고 아밀로이드가 원인이 아니라고 말하는 사람은 머리를 땅에 파묻거나 솔직하지 못한 것입니다."라고 Tanzi는 말했습니다. "유전학이 당신을 자유롭게 할 것입니다."
그러나 연구에 따르면 이러한 유전자는 아밀로이드 가설에 의존하지 않는 방식으로 관련될 수 있습니다. 예를 들어, 2010년 Nixon과 그의 팀은 신고 presenilin 1의 돌연변이는 리소좀 기능을 방해했습니다. 증거는 또한 세 가지 인과 유전자 모두가 엔도솜을 부풀게 만드는 데 관련되어 있음을 시사합니다.
이 발견이 무엇을 의미하는지에 대한 논쟁은 여전히 치열하지만, 알츠하이머 분야의 많은 연구자들은 현장이 "아밀로이드가 중요하지 않은 것이 아니라 유일한 것은 아니다"라는 생각으로 이동함에 따라 그들의 발 밑에서 덜컹거리는 것을 느끼고 있다고 닉슨은 말했습니다. "이제 [기내에] 충분한 수의 사람들이 있어 '지금 자신의 일을 하십시오.'라는 메시지가 전달될 것 같습니다."
치매의 꽃
닉슨의 책상 위에는 XNUMX월호 사본이 있습니다. 자연 신경 과학, 그리고 그 옆에는 연구의 주 저자가 그에게 제공한 문제의 표지가 인쇄된 머그잔이 있습니다.
그 문제의 표지 특집에서 Nixon과 그의 팀은 아밀로이드 가설의 단순한 버전이 틀렸고 뉴런 내부의 더 깊은 무언가가 근본적으로 오작동하고 있다는 가장 강력한 증거 중 하나를 보고했습니다. 쥐와 소수의 인간 조직에서 발견한 결과가 후속 연구에서 사실이라면 알츠하이머병의 기원에 대한 우리의 이해를 결정적으로 바꿀 수 있습니다.
그들은 새로운 탐침을 사용하여 유전적으로 알츠하이머병에 걸리도록 유도된 생쥐의 자가포식에 관여하는 리소좀에 형광 표지를 붙였습니다. 이 프로브를 통해 연구원들은 거대한 공초점 현미경으로 살아있는 쥐의 질병 진행을 관찰할 수 있었습니다. 결과 현미경 사진 중 첫 번째는 "우리가 지금까지 수집한 것 중 가장 멋진 이미지"라고 Nixon은 말했습니다. "내가 본 것의 영역에서 너무 벗어났습니다." 그것은 꽃처럼 보이는 뇌의 구조를 보여주었습니다.
이 "꽃"은 단백질과 분자의 독성 축적으로 부풀어 오른 뉴런으로 밝혀졌습니다. 팀원들 사이의 경쟁 후 팀은 이 뉴런의 이름을 고대 그리스어 꽃(ánthos)에 독을 뜻하는 "p"가 추가된 "PANTHOS"로 명명하기로 결정했습니다.
개요
추가 연구에서는 PANTHOS 뉴런이 잘못된 자가포식의 산물이라는 사실이 밝혀졌습니다. 일반적으로 자가포식에서는 소화 효소를 운반하는 고산성 리소좀이 노폐물을 운반하는 소포와 융합합니다. 융합은 폐기물이 소화된 다음 세포로 재활용되는 자가용해소체(autolysosome)로 알려진 구조를 만듭니다. 그러나 알츠하이머병에 걸린 쥐의 경우 자가분해소체가 아밀로이드-베타 및 기타 노폐물 단백질의 축적으로 부풀어 오르고 있었습니다. 리소좀과 자가리소좀은 효소가 노폐물을 소화할 만큼 충분히 산성이 아니었습니다.
뉴런은 계속해서 점점 더 많은 자가분해소체를 만들고, 각각은 점점 더 커졌습니다. 곧 그들은 닉슨이 본 꽃 모양의 "꽃잎"을 형성하기 위해 세포막을 바깥쪽으로 밀어내면서 세포막을 파고들었습니다. 울혈된 자가리소좀도 뉴런의 중앙에 축적되어 그곳의 소기관과 융합하여 플라크처럼 보이기 시작한 아밀로이드 원섬유 더미를 형성합니다.
결국 autolysosomes가 터져 독성 효소를 방출하여 세포를 손상시키고 천천히 죽입니다. 그런 다음 죽은 세포의 내용물이 주변 공간으로 누출되어 근처 세포를 중독시키기 시작했고, 이는 폭발하기 전에 PANTHOS 뉴런이 되었습니다. 뇌의 면역 체계의 일부인 세포인 소교 세포가 난장판을 치우기 위해 급습했지만 그 과정에서 인근 뉴런도 손상시키기 시작했습니다.
Nixon과 그의 동료들은 또한 다른 사실을 깨달았습니다. 기존의 염색 및 이미징 방법을 사용하면 PANTHOS 뉴런 내부의 자가 용해소체에 축적되는 단백질 덩어리가 세포 외부의 전형적인 아밀로이드 플라크와 똑같이 생겼을 것입니다. 세포외 아밀로이드 플라크는 세포를 죽이지 않았습니다. 왜냐하면 세포는 이미 죽었기 때문입니다.
그들의 발견은 항아밀로이드 요법이 소용이 없다는 것을 의미했습니다. 닉슨은 "묘지에 묻힌 사람의 질병을 치료하려는 것과 같다"고 말했다. "명판을 제거하는 것은 비석을 제거하는 것과 같습니다."
그들의 초기 발견이 쥐에서 이루어졌기 때문에 팀은 인간 샘플에서 유사한 PANTHOS 뉴런을 검색했습니다. 무엇을 찾아야 하는지 알면 쉽게 찾을 수 있습니다. 닉슨 연구실의 어둡고 먼지 투성이인 방의 절반을 채운 공초점 현미경의 조종석에 앉아 있던 연구원은 필립 스타브리즈 인간 알츠하이머 뇌 샘플 중 하나에 대해 초점 필드를 위아래로 전환했습니다. 유독한 "꽃"의 초록, 빨강, 파랑의 밝은 폭발이 현미경 화면을 가득 채웠습니다.
"정말로 매우 흥미로운 논문이며 그 원인에 한 걸음 더 다가갔습니다."라고 말했습니다. 샤를로트 튜니센, 암스테르담 대학 의료 센터의 신경 화학 교수. 그녀는 알츠하이머병의 초기 중단 메커니즘을 이해하면 약물 개발뿐만 아니라 바이오마커 식별에도 도움이 될 수 있다고 덧붙였다. Perry는 그 논문이 "예외적이었다"고 말했습니다.
사람들은 어떤 형태의 아밀로이드가 가장 독성이 있고 어디에서 가장 큰 손상을 일으키는지에 대해 오랫동안 논쟁해 왔으며 이 연구는 세포내 아밀로이드가 질병에서 중요한 역할을 할 수 있다는 충분한 증거를 제공했다고 Aisen은 말했습니다. 현재 흥미로울 수 있는 것은 신경병리학자들이 알츠하이머 뇌에서 이러한 이상이 얼마나 자주 그리고 광범위하게 나타나는지 확인하는 것이라고 그는 말했습니다. 약물 치료 연구를 위해 그는 "세포에 침투할 수 있고 아밀로이드-베타를 생성하는 효소를 실제로 억제할 수 있는 작은 분자를 계속 탐색해야 할 더 많은 이유"가 있다고 생각합니다.
PANTHOS 논문이 발표된 이후 Nixon과 그의 팀은 알츠하이머 환자의 리소좀이 제대로 산성화되지 않는 이유를 발견했을 수 있습니다. APP가 엔도솜에서 소화될 때 부산물 중 하나는 아밀로이드-베타이고 다른 하나는 베타-CTF라는 단백질입니다. 너무 많은 베타-CTF는 리소좀의 산성화 시스템을 억제합니다. 따라서 Beta-CTF는 일반적으로 무시되었던 약물 개발의 또 다른 중요한 잠재적 표적이 될 수 있다고 Nixon은 말했습니다.
코끼리의 모든 부분
그가 PANTHOS 논문을 발표한 지 일주일 후, Nixon과 몇몇 다른 연구자들은 오스카 피셔 상을 받았습니다. 이 상은 알츠하이머병에 대한 일반적인 이론을 넘어서는 참신한 아이디어에 대해 샌안토니오에 있는 텍사스 대학교에서 수여하는 상입니다.
이 상은 원래 알츠하이머병의 원인에 대해 가장 포괄적인 설명을 제시한 사람에게 수여하기 위한 것이었습니다. 그러나 설립자들은 결국 그것을 여러 가지 상으로 나누었습니다. "왜냐하면 그러한 복잡한 질병의 모든 다른 측면을 포착하는 것은 불가능하기 때문입니다."라고 Nixon은 말했습니다.
닉슨은 엔도좀이 단백질을 운반하는 능력과 리소좀이 단백질을 제거하는 능력의 문제를 기술한 공로로 수상했습니다. 다른 사람들은 콜레스테롤 대사, 미토콘드리아, 신경 줄기 세포 및 뉴런 정체성의 이상에 대한 연구로 수상했습니다.
병리학에서 가정된 일련의 사건은 모호합니다. 첫 번째, 두 번째 또는 세 번째가 무엇인지에 대해 다양한 주장을 할 수 있습니다. 그러나 엔도좀과 리소좀, 면역 체계, 콜레스테롤 대사, 미토콘드리아, 신경 줄기 세포 및 나머지를 포함하는 모든 기능 장애 경로는 하나의 거대한 퍼즐의 서로 얽힌 조각일 수 있습니다.
닉슨은 "내 생각에 그것들은 모두 내가 코끼리라고 부르는 하나의 실체로 통합될 수 있다"고 말했다. 예를 들어 Endosomal-lysosomal 기능 장애는 다른 모든 경로에 쉽게 영향을 미치고 개별 세포와 뇌 전체에 파급 효과를 일으킬 수 있습니다. 그러나 기능 장애가 서로 얽혀 있다면 알츠하이머 병에 대한 단 하나의 결정적인 트리거가 없을 수 있습니다.
다른 연구자들도 알츠하이머병을 하나의 별개의 장애라기보다 함께 잘못되는 일련의 과정으로 보기 시작했습니다. 그것이 사실이라면 아밀로이드와 같은 이 캐스케이드에서 단 하나의 단백질을 표적으로 하는 치료법은 치료 효과가 크지 않을 수 있습니다. 그러나 코끼리의 다리를 표적으로 삼는 약물, 꼬리를 표적으로 삼는 약물, 몸통을 표적으로 삼는 약물의 혼합은 동물을 쓰러뜨리기에 충분할 수 있습니다.
개요
그럼에도 불구하고 너무 많은 사람들이 알츠하이머 병의 원인에 대한 논쟁을 둘 중 하나의 문제로 주장한다고 Nixon은 말했습니다. 그들은 endosomal-lysosomal 메커니즘의 중요성에 대한 그의 믿음이 아밀로이드-베타가 질병에 어떤 역할도 한다고 믿지 않는다는 것을 의미한다고 주장하면서 그를 꾸짖었습니다. "두 개의 관련 아이디어를 병치할 수 없는 것과 같습니다."라고 그는 말했습니다.
알츠하이머병에서 아밀로이드-베타는 하나의 킬러일 수 있지만 세포를 죽이는 데 똑같이 중요한 다양한 독성 축적 단백질이 있을 수 있다고 그는 말했습니다. 아밀로이드-베타는 쓰레기통 속의 바나나 껍질과 같습니다. 닉슨은 “바나나 껍질보다 더 역겨운 쓰레기가 많다”고 말했다.
스몰은 엔도좀-리소솜 가설, 신경염증 가설, 아밀로이드 캐스케이드 가설이 어느 시점에서 결합하여 하나의 더 큰 이론으로 만드는 것이 가장 타당할 수 있다는 데 동의합니다. "당신은 이것을 Occam's-razor 할 수 있습니다"라고 그는 말했습니다.
이 더 넓은 관점을 취하는 것의 의미는 알츠하이머 분야를 넘어 도달할 수 있습니다. 알츠하이머병에서 수집한 단서는 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증(ALS 또는 루게릭병) 및 노화와 같은 다른 신경퇴행성 장애를 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다. 반대의 경우도 적용될 수 있습니다. Weaver는 종종 ALS와 Parkinson의 문헌도 읽고 그들의 통찰력이 "우리 세계로 넘어갈 것"이라고 말했습니다.
신약, 새로운 이론
아밀로이드 캐스케이드 가설을 넘어서는 설명에 대한 열정이 사람들이 현재 테스트 중인 항아밀로이드 약물에 대한 관심을 잃었음을 의미하지는 않습니다. Aisen과 다른 많은 연구자들은 우리가 lecanemab의 적당한 성공을 기반으로 구축할 수 있다고 여전히 낙관하고 있습니다. 약물이 알츠하이머병의 잘못된 부분만 해결하더라도 개선 사항이 환자에게 생명줄이 될 수 있습니다.
“환자에게는 무언가가 필요합니다.”라고 Weaver는 말했습니다. "그리고 나는 이 [아이디어] 중 하나가 옳은 것으로 밝혀지기를 진심으로 바랍니다."
수년간의 약물 실패 끝에 lecanemab 결과는 Hardy에게 반가운 소식이었습니다. 그는 결과가 XNUMX월 말 알츠하이머병 임상 시험 회의에서 발표될 때 참석하기 위해 런던에서 샌프란시스코로 날아갔습니다. 그는 집에서 온라인으로 결과를 볼 수 있었지만 흥분의 일부가 되고 "다른 사람들이 결과에 대해 어떻게 생각하는지" 듣고 싶었습니다.
Hardy는 수십 년 전에 아밀로이드 캐스케이드 가설을 시작하는 데 도움을 주었고 여전히 그 힘을 믿고 있지만, 그는 항상 진화하는 아이디어를 극도로 수용했습니다.
2013년 하디와 그의 팀은 면역 체계와 관련된 유전자의 돌연변이가 후발성 알츠하이머병 발병 위험을 증가시킬 수 있다는 사실을 발견했습니다. 그 이후로 그는 연구실의 초점을 미세아교세포 연구로 옮겼습니다. 그는 아밀로이드 침전물이 미세아교세포를 직접 활성화시켜 염증을 손상시킬 수 있다고 의심합니다.
많은 연구자들에게 면역 체계는 알츠하이머병에 대해 아밀로이드 가설과 다른 아이디어 모두에 부합하는 매력적인 유연한 설명을 제공합니다. 2020년 XNUMX월호에 실린 보고서 랜싯 대기 오염에서 반복적 인 두부 외상, 전신 감염에 이르기까지 치매에 대한 알려진 다양한 위험 요소를 나열했습니다. "내 말은, 계속해서 진행된다는 것입니다."라고 Weaver가 말했습니다. "그들은 밤과 낮처럼 다릅니다."
그것들을 연결하는 실은 면역 체계라고 그는 계속했다. 머리를 부딪혀 조직이 손상되면 면역 체계가 개입하여 엉망진창을 정리합니다. 바이러스에 감염되면 면역 체계가 깨어나 바이러스와 싸우게 됩니다. 대기 오염은 면역 체계를 활성화하고 염증을 유발합니다. 연구에 따르면 사회적 고립조차도 뇌의 염증으로 이어질 수 있으며 우울증은 치매의 알려진 위험 요소라고 Weaver는 말했습니다.
면역 체계는 또한 리소좀 체계와 밀접하게 연결되어 있습니다. "세포가 리소좀 경로를 사용하여 단백질을 내부화, 분해 또는 재활용하는 방법은 신경 면역 반응이 발생하는 방법에 중요합니다."라고 Young은 말했습니다.
그러나 endosomal-lysosomal 네트워크는 또한 매우 미세하게 조정되어 있으며 다양한 유형의 세포에서 다르게 작동하는 수많은 움직이는 부분을 가지고 있습니다. 그것은 표적을 잡기가 더 까다롭다고 영은 말했다. 그럼에도 불구하고 그녀는 향후 몇 년 안에 이 네트워크를 대상으로 하는 새로운 임상 시험이 급증할 것으로 기대하고 있습니다. Young, Small 및 Nixon은 모두 이 네트워크의 다양한 측면을 목표로 삼고 있습니다.
아밀로이드 캐스케이드 가설의 매력 중 하나는 이것이 알츠하이머병에 대한 간단한 해결책을 제시한다는 것입니다. 이러한 다른 가설 중 일부는 추가 복잡성 계층을 가져오지만 과학자와 점점 더 많은 신생 기업이 이제 기꺼이 해결하려는 복잡성입니다.
구호를 기다리는 중
Travaglini는 박사 과정 말기에 알츠하이머 연구로 돌아갔습니다. 2021년 XNUMX월, 그는 Allen Institute에서 시작하여 질병으로 사망한 사람들의 뇌 샘플 조각을 선별했습니다. 그와 그의 팀은 시애틀 알츠하이머병 Cell Atlas — 뇌의 다양한 세포 혼합에 대한 질병의 영향을 자세히 설명하는 참고 자료. 그 작업의 일환으로 그들은 알츠하이머병이 진행되는 동안 피질에 있는 XNUMX가지 이상의 세포 활동의 변화를 분석하고 있습니다.
Travaglini는 "질병의 세포면은 매우 중요합니다. 왜냐하면 이러한 모든 분자적 변화와 가설을 실제로 발생하는 세포의 맥락에 넣기 때문입니다."라고 말했습니다. 접시에 담긴 세포에 아밀로이드나 타우 단백질을 넣으면 세포가 악화되어 죽기 시작합니다. "그러나 서로 다른 종류의 세포가 어떻게 변화하고 있는지는 그렇게 명확하지 않았습니다."
그의 연구는 이미 질병에 가장 취약한 뉴런이 우리의 인지 능력의 대부분이 발생하는 뇌의 피질을 가로질러 매우 긴 연결을 만든 뉴런이라는 사실과 같은 흥미로운 통찰력을 밝혀냈습니다. 그런 유형의 세포에 대한 어떤 것이 질병에 더 취약하게 만들 수 있다고 그는 말했다.
Travaglini와 그의 동료들은 또한 신경 염증이 과정의 주요 부분이라는 생각에 더 많은 증거를 추가하여 미세 아교 세포와 같은 세포 수가 증가하는 것을 보았습니다. 그들은 또한 리소좀-엔도좀 네트워크에 연결된 유전자를 포함하여 알츠하이머병 환자의 뇌에서 부적절하게 발현되는 많은 유전자를 이미 발견했습니다. 결국, 그들의 작업은 특정 세포에서 문제가 발생하는 시기를 밝혀 질병의 가장 큰 미스터리 중 하나를 알아내는 데 도움이 될 수 있습니다.
Travaglini는 가능한 한 자주 조부모님을 방문하려고 노력했습니다. 얼마 전 그의 할머니는 요양원으로 옮겨져야 했습니다. 그의 할아버지도 갔다. "그는 그녀와 함께 있고 싶어했습니다."라고 Travaglini는 말했습니다.
그들은 대학에서 필라델피아에서 만난 이후로 변함없는 동반자였습니다. 그들은 그가 군 복무를 위해 주둔했던 일본에서 60여 년 전에 결혼했습니다. 그녀가 빠져나가는 모습을 보는 것이 늘 힘들었지만, 최근 그도 알츠하이머는 아니지만 치매 진단을 받으면서 더욱 힘들어졌습니다. 그는 그녀에 대해 사랑스럽게 말했지만 "그녀는 더 이상 나를 정말로 좋아하지 않습니다"라고 덧붙였습니다. Travaglini는 말했습니다. 가족은 그것이 사실이 아니라 질병이라는 것을 그에게 상기시켰습니다.
1월 91일 이른 아침, 트라바글리니의 할머니가 세상을 떠났다. 그녀는 XNUMX세였습니다.
그녀의 알츠하이머 병은 그녀의 손자가 무엇을 하고 있는지 이해하기에는 너무 많이 진행되었지만, 그의 할아버지는 적어도 Travaglini가 치매 분야에서 연구를 추구했다는 것을 알 기회를 가졌습니다. "그는 정말 자랑스러워했습니다."라고 Travaglini는 말했습니다.
가족 지원은 Travaglini와 같은 연구자들에게 여러 면에서 중요합니다. 수백만 가족이 알츠하이머병에 대한 이해를 높이기 위해 새로운 약물과 새로운 아이디어를 테스트하는 데 도움을 주기 위해 자원봉사를 하고 있습니다.
효과적인 치료법이 발견될 때까지 Patira는 여정 동안 치매 환자의 손을 잡고 진화하는 가족과의 관계를 탐색하도록 도와줌으로써 치매 환자를 계속 치료할 것입니다. 그녀의 환자들이 가장 두려워하는 것은 더 이상 손자를 알아보지 못할 것이라는 점입니다. “스스로 생각하는 것이 고통스럽습니다.”라고 그녀는 말했습니다. "그리고 사랑하는 사람들을 생각하는 것은 고통스러운 일입니다."
이제 다른 대안에 대한 개방성이 더 높아진 이 분야의 연구는 좋은 소식과 나쁜 소식이 함께 계속 진행될 것입니다. "연구가 효과가 없더라도 실패로부터 무언가를 배울 수 있습니다."라고 Patira는 말했습니다. "임상으로서 답답하지만 과학에는 좋습니다."
'캐롤은 의미를 알고 있었다'
Hardy가 APP 유전자 때문에 그녀의 가족은 알츠하이머병에 시달렸습니다. Carol Jennings는 알츠하이머병 연구를 지원하고 옹호하기 위해 전임으로 일하기 위해 교사직을 그만 두었습니다. 그 후 수십 년 동안 그녀는 Hardy와 긴밀히 협력한 다음 University College London의 다른 연구원들과 함께 일했습니다.
Jennings는 유전자 검사를 한 적이 없습니다. APP 아버지, 이모 11명, 삼촌 30명(가족 XNUMX명 중 XNUMX명)이 알츠하이머병에 걸리게 된 돌연변이. 감리교 목사이자 역사가인 Carol의 남편인 Stuart Jennings는 "그녀는 우리가 할 수 있는 일이 없었기 때문에 그것이 가치 있는 일이라고 생각하지 않았습니다."라고 말했습니다. “그녀는 '내일 버스에 치일 수 있어요. XNUMX년 후에 일어날 일에 대해 왜 걱정합니까?'” 그들의 두 자녀도 마찬가지로 검사를 받지 않았습니다.
2012년 캐롤 제닝스는 알츠하이머병 진단을 받았습니다. 그녀는 58세였습니다.
Carol Jennings는 연구원들이 그녀의 뇌가 악화된 이유를 보고 정확히 말할 수 있는 극소수의 사람들 중 한 명입니다. 질병이 특정 유전자와 연결되지 않은 대다수의 알츠하이머 환자의 뇌는 해석에 더 개방적입니다.
스튜어트 제닝스는 "흥미로운 점은 초기 증상이 그녀가 심하게 한 일이 악화되었다는 것"이라고 말했다. "우리 모두는 그녀가 침실에서 화장실로 가다가 길을 잃을 수 있다는 농담을 하곤 했습니다." 결국 그것은 문자 그대로 사실이되었습니다. 그녀는 항상 미루었지만, 그녀는 매우 마지막 순간이 되었습니다.
그러자 그녀가 잘하는 것, 예를 들어 짐 싸기, 정리하기가 나빠지기 시작했습니다. 공식적인 진단을 받는 데 몇 년이 걸렸지만 진단을 받은 후 처음 며칠 동안은 충격적이었습니다. "Carol은 그 의미가 무엇인지 알고 있었습니다."
그래서 그녀는 지시를 내리기 시작했습니다. 그녀가 죽으면 그녀의 뇌는 고통받는 다른 가족 구성원의 뇌처럼 University College London 팀이 운영하는 뇌은행에 기증되어야 한다고 스튜어트에게 말했습니다. 그녀는 그가 대처할 수 없다면 그녀를 집에 둘 필요는 없지만 그녀를 깨끗하게 유지해야 한다고 그에게 말했습니다. 모든 작은 세부 사항이 다림질되었습니다. “그녀는 훌륭했습니다. 그녀는 모든 것을 정리했습니다. 난 그저 그녀를 지지했을 뿐이야.” 스튜어트가 말했다.
그는 그녀를 집에 있게 했으며 UCL 연구원들은 계속해서 Jennings 가족을 추적하고 있습니다. Carol과 Stuart의 아들 John도 지금 그들과 밀접하게 일하고 있습니다.
스튜어트는 Zoom을 통해 이야기하면서 가끔 감기에 걸려 침대에 누워 있는 캐롤의 머리를 옆자리에서 가볍게 두드렸다. 알츠하이머 때문에 그녀는 특정 프롬프트에 예 또는 아니오로 대답하는 것 외에는 더 이상 침대에서 일어나거나 말을 할 수 없습니다. 대화하는 동안 그녀는 잠이 들었다 깨기도 했습니다. 하지만 그녀가 깨어 인터뷰를 지켜보고 있을 때는 그녀가 침묵하고 있는 것처럼 느껴지지 않았습니다.
아마도 그 순간 그녀의 일부는 알츠하이머 병에 대해 강의하는 무대로 돌아가서 쉽게 단어를 연결하고 청중에게 영감을주고 경외감을 느꼈을 것입니다. 그녀의 연설에서 그녀는 "이것은 시험관과 실험실에 관한 것이 아니라 가족에 관한 것"이라는 생각을 강조할 것이라고 Stuart는 말했습니다. "마약 담당자가 듣기에는 매우 강력했습니다."
Carol은 그녀를 돕기 위해 질병을 바꾸는 치료법이 제시간에 도착하지 않는 것에 대해 신경 쓰지 않았습니다. 그녀에게 그것은 작은 점이었습니다. “Carol은 항상 어린이와 다음 세대를 위한 것이라는 원칙에 따라 작업했습니다.”라고 Stuart는 말했습니다.
