Alle levende cellen voeden zichzelf door energetische elektronen van de ene kant van een membraan naar de andere te sturen. Mechanismen op basis van membraan om dit te bereiken zijn in zekere zin een even universeel kenmerk van het leven als de genetische code. Maar in tegenstelling tot de genetische code zijn deze mechanismen niet overal hetzelfde: de twee eenvoudigste categorieën cellen, bacteriën en archaea, hebben membranen en eiwitcomplexen voor het produceren van energie die chemisch en structureel verschillend zijn. Die verschillen maken het moeilijk te raden hoe de allereerste cellen aan hun energiebehoefte voldeden.
Dit mysterie leidde Nick rijstrook, een professor in de evolutionaire biochemie aan het University College London, tot een onorthodoxe hypothese over de oorsprong van het leven. Wat als het leven zou ontstaan in een geologische omgeving waar elektrochemische gradiënten over kleine barrières op natuurlijke wijze plaatsvonden, en een primitieve vorm van metabolisme ondersteunen terwijl cellen zoals we die kennen evolueerden? Een plek waar dit mogelijk zou kunnen zijn, suggereerde zichzelf: alkalische hydrothermale bronnen op de diepe zeebodem, in zeer poreuze rotsformaties die bijna als gemineraliseerde sponzen lijken.
Lane heeft dit provocerende idee onderzocht in een variëteit van journaal papieren, en hij heeft het in enkele van zijn boeken aangeroerd, zoals: De vitale vraag, waar hij schreef: "Koolstof- en energiemetabolisme worden aangedreven door protongradiënten, precies wat de ventilatieopeningen gratis gaven." Hij beschrijft het idee in meer detail voor het grote publiek in zijn nieuwste boek, Transformer: de diepe chemie van leven en dood. Volgens hem staat het metabolisme centraal in het leven, en genetische informatie komt er op natuurlijke wijze uit voort in plaats van andersom. Lane gelooft dat de implicaties van deze omkering bijna elk groot mysterie in de biologie raken, inclusief de aard van kanker en veroudering.
Lane's theorie is nog steeds slechts een van de vele op het rommelige gebied van oorsprong van levensstudies. Veel, zo niet de meeste wetenschappers staan achter de theorieën waarmee het leven begon zelfreplicerende mengsels of RNA en andere moleculen, en dat het ontstond op of nabij het aardoppervlak, gevoed door zonlicht. Studies naar hydrothermale bronnen als smeltkroezen voor het leven hebben de afgelopen decennia een enorme vlucht genomen, maar sommigen van hen geven de voorkeur aan: vulkanische openingen in zoet water, geen diepe openingen op de zeebodem. Maar hoewel Lane's uitleg niet alle vragen beantwoordt over hoe het leven begon, behandelt het moeilijke vragen over hoe de energie-intensieve synthese van eiwitten en andere essentiële biomoleculen had kunnen plaatsvinden.
Onderzoek naar hoe de behoefte aan energie de evolutie van het leven heeft beïnvloed en beperkt, is altijd een centraal thema geweest in Lane's carrière als wetenschapper - met meer dan 100 artikelen in peer-reviewed tijdschriften op zijn naam - en als wetenschappelijk schrijver. Lane ontving de 2015 Biochemical Society Award voor zijn bijdragen aan de life sciences, en in 2016 reikte de Royal Society of London hem zijn Michael Faraday-prijs voor uitmuntendheid in het communiceren van wetenschap aan het publiek.
Quanta sprak onlangs met Lane in zijn huis in Londen via videoconferentie. Het interview is voor de duidelijkheid ingekort en bewerkt.
Uw boek stelt dat de stroom van energie en materie de evolutie van het leven structureert en hoe de stofwisseling "roept genen op." Wat is de meest dwingende reden om te denken dat het metabolisme, en niet de genetische informatie, het eerst is geëvolueerd?
De puristische kijk op "informatie eerst" is de RNA-wereld, waar een proces in de omgeving nucleotiden maakt en de nucleotiden een proces doorlopen waardoor ze zich verbinden tot polymeerketens. Dan hebben we een populatie van RNA's, en ze vinden alles uit, omdat ze zowel reacties kunnen katalyseren als zichzelf kunnen kopiëren. Maar hoe hebben de RNA's het metabolisme, de cellen, de ruimtelijke structuur enzovoort uitgevonden? Genen doen dat zelfs vandaag de dag nog niet. Cellen komen uit cellen en genen gaan mee voor de rit. Dus waarom zouden genen het in het begin doen?
En hoe zouden ze het doen? Laten we zeggen dat er 10 stappen zijn in een biochemische route, en dat één stap op zich niet veel zin heeft. Elk product in een traject zou nuttig moeten zijn om het te laten evolueren, wat niet het geval is. Het lijkt zo moeilijk om zelfs maar één pad te ontwikkelen.
Wat is het alternatief?
Het alternatief is dat deze dingen spontaan gebeuren onder gunstige omstandigheden, en dat je heel kleine hoeveelheden interconversie krijgt van het ene tussenproduct in het volgende tussenproduct, helemaal langs dat hele pad. Het zou niet veel zijn, en het zou niet erg snel zijn in vergelijking met door enzym gekatalyseerde reacties, maar het zou er zijn. Wanneer dan een gen in een later stadium ontstaat, kan het elk van die stappen katalyseren, wat de neiging zal hebben om het hele pad te versnellen.
Dat maakt het probleem een stuk makkelijker. Maar het maakt ook deze zenuwslopende voorspelling dat alle chemie in dit pad moet worden begunstigd. En dan zeg je dat voor een ander pad en nog een, en het wordt een steeds angstaanjagender voorstel dat de kern van de biochemie toevallig thermodynamisch de voorkeur geniet in de afwezigheid van genen.
Zes of zeven jaar geleden was dit geen gemakkelijke positie om vol te houden, omdat er eigenlijk geen bewijs voor was. Maar sindsdien is aangetoond dat ten minste drie of vier van deze routes spontaan en op lage niveaus in het laboratorium plaatsvinden. Niet alle trajecten zijn compleet, maar tussenstappen komen voor. Het begint erop te lijken dat het geen onredelijke positie is om te zeggen dat genen zijn ontstaan in een wereld waar we al een behoorlijk geavanceerd proto-metabolisme hadden.
Laten we het hebben over hoe het proto-metabolisme zou kunnen zijn geëvolueerd in diepzee hydrothermale bronnen. Hoe zit het met de ventilatieomgeving waardoor je denkt dat het de voorkeur gaf aan het begin van wat we de Krebs-cyclus noemen, het metabolische proces dat energie ontleent aan koolhydraten, vetten en eiwitten?
Laten we beginnen met waar het leven mee begint: waterstof en koolstofdioxide, die niet zo gemakkelijk reageren. Hoe laat het leven hen reageren? Zoals we zien in mitochondriën en in bepaalde bacteriën, gebruikt het leven een elektrische lading op het membraan om elektronen van waterstof over te brengen op ijzerzwaveleiwitten zoals ferredoxine. Deze kleine clusters van ijzerionen en zwavelionen in het hart van oude eiwitten zijn als kleine mineralen. Je krijgt deze mineralen in hydrothermale bronnen, en je krijgt ook kooldioxide en waterstof, en er zijn zelfs dunne barrières in het poreuze gesteente met een elektrische lading erop.
De vraag is: stimuleert deze structuur bij de ventilatieopeningen effectief de reactie tussen koolstofdioxide en waterstof? En het antwoord dat we de laatste twee jaar in het lab vinden, is ja, dat is echt zo. We krijgen niet veel, maar we krijgen meer naarmate we ons proces beginnen te optimaliseren, en wat we zien geproduceerd is Krebs-cyclustussenproducten. En als je er wat stikstof in doet, krijg je dezelfde aminozuren die het leven gebruikt.
Dus deze chemie heeft thermodynamisch de voorkeur. Het zijn alleen deze eerste stappen die recalcitrant zijn, maar de elektrische ladingen op de hydrothermale ontluchting lijken de barrière voor die eerste stap te verlagen, dus de rest kan gebeuren. In feite heb je een continue stroom van hydrothermische vloeistoffen die door deze elektrochemische reactie gaan, gassen in de omgeving omzetten in meer organische moleculen, waarvan je je kunt voorstellen dat ze zich nestelen in de celachtige poriën, zichzelf structureren in celachtige entiteiten en meer maken van hunzelf. Het is een zeer ruwe vorm van groei, maar in die zin is het levensecht.
Maar hoe werden deze eerste protocellen dan onafhankelijk van de protongradiënten die ze gratis kregen in de hydrothermale bronnen?
Veel hiervan blijft speculatief, maar het antwoord lijkt te zijn dat je genen nodig hebt om onafhankelijk te zijn. En dus is dit een fundamentele vraag: waar en wanneer komen de genen binnen?
We hebben aangetoond dat theoretisch, als je willekeurige sequenties van RNA introduceert en aanneemt dat de nucleotiden daarin kunnen polymeriseren, je kleine ketens van nucleotiden krijgt. Laten we zeggen zeven of acht willekeurige letters lang, zonder dat er informatie in is gecodeerd. Er zijn twee manieren waarop dit u nu echt kan helpen. Een daarvan is dat het fungeert als een sjabloon voor meer RNA: het is in staat om een exacte kopie van dezelfde sequentie te modelleren, zelfs als die sequentie geen informatie bevat. Maar het tweede dat het in principe kan doen, is fungeren als een sjabloon voor aminozuren. Er zijn patronen van niet-specifieke biofysische interacties tussen aminozuren en de letters in RNA - hydrofobe aminozuren hebben meer kans om te interageren met hydrofobe basen.
Dus je hebt een willekeurige sequentie van RNA die een niet-willekeurig peptide genereert. En dat niet-willekeurige peptide zou toevallig een functie kunnen hebben in een groeiende protocel. Het kan de cel beter of slechter laten groeien; het zou het RNA kunnen helpen zichzelf te repliceren; het kan binden aan cofactoren. Dan heb je selectie voor dat peptide en de RNA-sequentie die het heeft veroorzaakt. Hoewel het een zeer rudimentair systeem is, betekent dit dat we net de wereld van genen, informatie en natuurlijke selectie zijn binnengegaan.
We zijn zojuist van een systeem zonder informatie naar een systeem met informatie gegaan, met nauwelijks verandering in het systeem zelf. Het enige wat we hebben gedaan is willekeurig RNA introduceren. Nu, is het waar? Ze zeggen dat de mooiste ideeën kunnen worden gedood met lelijke feiten. En het is misschien niet waar, maar het heeft zo'n grote verklarende kracht dat ik niet kan geloven dat het niet waar is.
Dus in de hydrothermale bronnen krijgen we wat Krebs-cyclustussenproducten. Maar hoe kwamen ze dan allemaal samen als een cyclus? Is het veelzeggend dat dit werkt als een cyclus in plaats van als een lineaire keten van reacties?
We concentreren ons vaak op de Krebs-cyclus die steeds dezelfde energieopwekkende reacties uitvoert. Maar de Krebs-cyclus kan in beide richtingen werken. In onze mitochondriën stript het koolstofdioxide en waterstof uit intermediaire moleculen om een elektrische lading op een membraan te genereren voor energie. In veel oude bacteriën doet het echter precies het tegenovergestelde: het gebruikt de elektrische lading op een membraan om reacties met koolstofdioxide en waterstof op gang te brengen om die tussenproducten te maken, die voorlopers worden voor het maken van de aminozuren die nodig zijn voor groei.
En het zit niet alleen in oude bacteriën - onze cellen gebruiken de Krebs-cyclus ook nog steeds voor biosynthese. We weten sinds de jaren veertig dat de Krebs-cyclus soms achteruit kan lopen in onze cellen, en dat de tussenliggende moleculen soms worden gebruikt als voorlopers voor het maken van aminozuren. Onze mitochondriën balanceren twee tegengestelde processen, energieopwekking en biosynthese, gebaseerd op de behoeften van onze cellen. Het heeft een soort yin en yang.
De Krebs-cyclus functioneerde nooit echt als een echte cyclus, behalve in de meest energieke cellen, zoals de vliegspieren van duiven, waar het voor het eerst werd ontdekt. In de meeste cellen is de Krebs-cyclus meer een rotonde dan een cyclus, waarbij dingen op verschillende punten binnenkomen en uitgaan. En het is een rotonde die in beide richtingen kan gaan, dus het is nogal rommelig.
Hoe was de opkomst van zuurstof verbonden met de favoriete richting van de metabole flux en de evolutie van de eerste meercellige dieren?
De eerste dieren lijken te zijn geëvolueerd toen de zuurstofniveaus vaak erg laag waren. Ze kropen rond in modder die vol sulfide zat, zoals de gassen in een riool. Deze vroege wormen hadden wat zuurstof nodig om te kruipen, maar ze moesten ook al dit sulfide ontgiften en omgaan met veel koolstofdioxide in hun omgeving.
Het drong tot me door dat je dat alleen kunt doen door verschillende soorten weefsel te hebben die verschillende taken uitvoeren. Zodra je kruipt, heb je spieren nodig, en een soort ademhalingssysteem. Dat zijn twee verschillende soorten weefsel, waarvan het ene zuurstof moet vasthouden en het moet leveren wanneer je het nodig hebt, terwijl het andere probeert te werken in afwezigheid van zuurstof. Ze moeten hun biochemie op verschillende manieren doen, met verschillende fluxen door hun Krebs-cyclus. Je bent een beetje gedwongen om twee of drie dingen tegelijk te doen.
Nu was er daarentegen een mysterieuze groep van eenvoudige organismen die de Ediacaraanse fauna werd genoemd. Ze leefden ongeveer 200 meter diep in de oceaan en stierven uit vlak voor de Cambrische explosie ongeveer 540 miljoen jaar geleden, toen het zuurstofgehalte in de omgeving daalde. De Ediacaran-fauna had niet veel weefseldifferentiatie en ze konden maar één ding biochemisch tegelijk doen. Toen het zuurstofniveau vlak voor het Cambrium daalde, konden ze zich niet aanpassen aan de nieuwe omgevingen.
Maar zodra je meerdere weefsels hebt, kun je dingen naast elkaar doen. Je kunt in evenwicht brengen wat dit weefsel doet met wat dat weefsel doet. Je kunt energie en biosynthese niet even gemakkelijk tegelijkertijd doen - het is gemakkelijker om het een of het ander te doen. Dat soort dwingt ons om verschillende stofwisselingen in verschillende weefsels te hebben.
Weefseldifferentiatie gaat dus niet alleen over genen die zeggen: "Dit wordt een lever", of "Dit wordt zenuwweefsel." Het maakt levensstijlen mogelijk die voorheen gewoon niet mogelijk waren, en het liet de eerste wormen toe om door slechte omstandigheden te komen die al het andere doodden. Daarna vond de Cambrische explosie plaats. Toen het zuurstofgehalte eindelijk steeg, waren deze verheerlijkte wormen met meerdere weefsels plotseling de enige show in de stad.
Dit sluit aan bij sommige van uw ideeën over kanker. Sinds de jaren zeventig hebben de meeste biomedische instellingen die zich bezighouden met het genezen en voorkomen van kanker, zich gericht op oncogenen. Toch stelt u dat kanker niet zozeer een genetische ziekte is, maar eerder een stofwisselingsziekte. Kan je uitleggen waarom?
Ongeveer 10 jaar geleden was de kankergemeenschap verbaasd over de ontdekking dat bij sommige kankers mutaties ertoe kunnen leiden dat delen van de Krebs-cyclus achteruit lopen. Het kwam als een behoorlijke schok omdat de Krebs-cyclus meestal wordt geleerd als alleen maar naar voren draaien om energie op te wekken. Maar het blijkt dat een kankercel weliswaar energie nodig heeft, maar dat hij in werkelijkheid nog meer nodig heeft op koolstofgebaseerde bouwstenen voor groei. Dus het hele veld van oncologie begon deze omkering van de Krebs-cyclus te zien als een soort metabolische herbedrading die kankercellen helpt groeien.
Deze ontdekking veroorzaakte ook een herinterpretatie van het feit dat kankercellen voornamelijk groeien door wat aerobe glycolyse wordt genoemd. In feite schakelen kankercellen over van het verbranden van zuurstof in hun mitochondriën voor ademhaling naar fermentatie voor energie zoals gistcellen, zelfs in aanwezigheid van zuurstof. Toen Otto Warburg dit bijna 100 jaar geleden meldde, richtte hij zich op de energiekant. Maar de kankergemeenschap ziet nu dat deze verandering over groei gaat. Door over te schakelen op aerobe glycolyse voor energie, maken kankercellen hun mitochondriën vrij voor andere doeleinden. Kankercellen hebben biosynthetische mitochondriën voor het maken van de bouwstenen van het leven.
Het is waar dat je oncogene mutaties ziet bij kankers. Maar kankers worden niet simpelweg veroorzaakt door een genetisch deterministische mutatie die cellen dwingt om te blijven groeien zonder te stoppen. Metabolisme is ook belangrijk om een tolerante omgeving voor groei te bieden. In die zin gaat groei voor genen.
Wat maakt ons kwetsbaarder voor kanker naarmate we ouder worden, als het geen opeenstapeling van mutaties is?
Ik denk dat elke schade aan de ademhaling die de Krebs-cyclus vertraagt, het waarschijnlijker maakt om in biosynthese om te keren. Naarmate we ouder worden en allerlei soorten cellulaire schade ophopen, is de kans groter dat dit centrale deel van ons metabolisme achteruit gaat, of niet zo effectief vooruit. Dat betekent dat we minder energie hebben; het betekent dat we beginnen aan te komen, omdat we koolstofdioxide die we zouden uitademen, gaan omzetten in organische moleculen. Ons risico op ziekten zoals kanker neemt toe omdat we een metabolisme hebben dat vatbaar is voor dat soort groei.
De gerontologiegemeenschap praat al 10 tot 20 jaar in deze richting. De grootste risicofactor voor ouderdomsziekten zijn geen mutaties; het wordt oud. Als we het onderliggende verouderingsproces zouden kunnen oplossen, zouden we de meeste ouderdomsziekten kunnen genezen. Het lijkt in veel opzichten verleidelijk eenvoudig. Gaan we echt ineens 120 of 800 halen? Ik zie het niet snel gebeuren. Maar dan is de vraag: waarom niet?
Waarom worden we ouder? Wat veroorzaakt de toenemende cellulaire schade?
We hebben de afgelopen vijf of zes jaar ontdekt dat tussenproducten van de Krebs-cyclus krachtige signalen zijn. Dus als de cyclus vertraagt en achteruit begint te gaan, dan beginnen we tussenproducten te accumuleren, en dingen als succinaat beginnen uit de mitochondriën te bloeden. Ze schakelen duizenden genen aan en uit en veranderen de epigenetische toestand van cellen. Veroudering weerspiegelt uw staat van metabolisme.
We hebben de neiging om te vergeten dat het metabolisme misschien 20 miljard reacties per seconde met zich meebrengt, seconde na seconde, in elke cel in je lichaam. Het enorme aantal moleculen dat continu wordt getransformeerd, in al deze paden, inclusief tot in het hart van de Krebs-cyclus, is overweldigend. Het is een onverbiddelijke stroom van reacties. We kunnen de stroom niet omkeren, maar we kunnen misschien hopen dat we die tussen de oevers wat beter kunnen kanaliseren.
