Biologisch model onthult de beste manier om thermoradiotherapie toe te dienen

Thermoradiotherapie is een kankerbehandeling waarbij hyperthermie – het verhitten van de tumor tot boven lichaamstemperatuur – wordt gebruikt om de effectiviteit van radiotherapie te vergroten. Het bedrag van deze verhoging wordt uitgedrukt als EQD_RT, de equivalente stralingsdosis die nodig is om hetzelfde therapeutische effect te bereiken zonder verhitting.

Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat deze benadering de behandelingsresultaten van verschillende tumortypes aanzienlijk kan verbeteren, zonder de normale weefseltoxiciteit te verhogen. Eerdere studies toonden ook aan dat zowel de bereikte temperatuur als het tijdsinterval tussen radiotherapie en hyperthermie van invloed zijn op de klinische uitkomst.

Om dit proces in meer detail te begrijpen en behandelingen te helpen optimaliseren, onderzoekers van AmsterdamUMC hebben biologische modellering gebruikt om de impact van maximale temperatuur en tijdsinterval op EQD te onderzoeken_RT. Het beschrijven van hun bevindingen in de International Journal of Radiation Oncology Biologie Natuurkunde, rapporteren ze dat zowel hoge temperaturen als korte tijdsintervallen essentieel zijn om de therapeutische verbetering te maximaliseren.

Biologisch model

Om thermoradiotherapie uit te voeren, gebruiken clinici een radiofrequentie- of microgolfapparaat om één of twee keer per week warmte op de tumor aan te brengen, hetzij voor of na een radiotherapiesessie. De tumortemperatuur wordt onder de 45°C gehouden om opwarming van normaal weefsel te voorkomen, maar soms kunnen er ongewenste (en pijnlijke) hotspots ontstaan, die het maximaal toelaatbare vermogensniveau beperken dat kan worden gebruikt tijdens een hyperthermiebehandeling.

eerste auteur Petra Kok en collega's ontwikkelden software om de biologische effecten van radiotherapie plus hyperthermie te modelleren in termen van equivalente dosisverdelingen. Het model, dat rekening houdt met remming van DNA-herstel door hyperthermie, evenals directe door warmte geïnduceerde cytotoxiciteit, maakt evaluatie van de kwaliteit van gecombineerde behandelplannen mogelijk met behulp van standaard dosis-volume histogrammen.

Om basisinzicht te krijgen in de impact van hyperthermieparameters, berekende het team eerst de verbetering van een standaarddosisverdeling van 23 × 2 Gy door homogene temperaturen tussen 37 en 43 °C, voor tijdsintervallen tussen 0 en 4 uur.

Het model toonde aan dat EQD_RT aanzienlijk toegenomen met zowel toenemende temperatuur als afnemend tijdsinterval. Voor een tijdsinterval van 1 uur voorspelde het bijvoorbeeld een EQD_RT verhoging van 2–15 Gy voor temperaturen van 39 tot 43°C. Deze bevindingen benadrukken het belang van het bereiken van de hoogst verdraagbare tumortemperatuur om de klinische uitkomst te optimaliseren.

De impact van het tijdsinterval was het meest uitgesproken bij hogere temperaturen (boven 41°C). Bij een typische hyperthermische temperatuur van 41.5°C is een EQD_RT toename van ongeveer 10 Gy werd bereikt met een tijdsinterval van 0 uur. Dit nam af tot ongeveer 4 Gy versterking met een interval van 4 uur, wat aangeeft dat naarmate het tijdsinterval toeneemt, een hogere temperatuur nodig is om hetzelfde effect te realiseren.

Klinische gevallen

Vervolgens evalueerden de onderzoekers realistische behandelscenario's op basis van inhomogene temperatuurverdelingen en klinische radiotherapieplannen. Ze berekenden de EQD_RT voor 10 patiënten met lokaal gevorderde baarmoederhalskanker. Alle patiënten hadden 23 × 2 Gy volumetrische gemoduleerde boogtherapie (VMAT) gekregen, met wekelijkse hyperthermie tijdens de behandelingskuur.

Zoals gezien met de uniforme temperaturen, EQD_RT was het grootst voor het kleinste tijdsinterval. Wanneer hyperthermie onmiddellijk voor of na radiotherapie werd toegepast (tijdsinterval van 0 uur), was de gemiddelde EQD_RT tot 95% van het volume (D95%) was 51.7 Gy - een winst van 6.3 Gy ten opzichte van alleen straling. Het verhogen van het tijdsinterval tot 4 uur verminderde deze winst tot 2.2 Gy.

Het model voorspelde dat het grootste deel van de dosisverhoging binnen het eerste uur verloren gaat. Voor klinisch gebruik moet de tijd tussen radiotherapie en hyperthermie daarom zo kort mogelijk zijn - idealiter voor patiënten die beide behandelingen in hetzelfde ziekenhuis krijgen. Het team merkt op dat hoewel de volgorde van de twee behandelingen niet klinisch relevant is, aangezien het tijd kost om de tumor op te warmen, het eerst toepassen van hyperthermie aanzienlijk kortere tijdsintervallen mogelijk zou kunnen maken, zelfs bijna 0 uur.

Ten slotte modelleerden de onderzoekers de impact van het bereiken van iets lagere tumortemperaturen dan gepland, als gevolg van het optreden van behandelingsbeperkende hotspots. Het effect op EQD_RT was het meest uitgesproken voor een kort tijdsinterval tussen radiotherapie en hyperthermie. Voor een 1°C lagere temperatuur en een tijdsinterval van 0 uur, bijvoorbeeld, de gemiddelde voorspelde EQD_RT(D95%) daalde met 1.8 Gy (van 51.7 naar 49.9 Gy); voor een interval van 4 uur was de afname ongeveer 0.7 Gy.

In gevallen waarin geen hotspots verschijnen, kan het mogelijk zijn om het uitgangsvermogen te verhogen en een hogere temperatuur te bereiken dan gepland. Nogmaals, het voordeel van het bereiken van een hogere temperatuur was het grootst voor kortere tijdsintervallen, waarbij de exacte winst afhing van de werkelijke bereikte temperaturen.

“Biologische modellering geeft relevant inzicht in de relatie tussen behandelingsparameters en verwachte EQD_RT”, concluderen Kok en collega's. “Zowel hoge temperaturen als korte tijdsintervallen zijn essentieel om de EQD te maximaliseren_RT.