KAPEL HEUVEL - Wetenschappers van de UNC School of Medicine hebben de verrassende ontdekking gedaan dat een molecuul genaamd EdU, dat vaak wordt gebruikt in laboratoriumexperimenten om DNA te labelen, in feite door menselijke cellen wordt herkend als DNA-schade, wat een op hol geslagen proces van DNA-reparatie in gang zet dat uiteindelijk dodelijk voor aangetaste cellen, inclusief kankercellen.
De ontdekking, gepubliceerd in de Proceedings van de National Academy of Scienceswijst op de mogelijkheid om EdU te gebruiken als basis voor een kankerbehandeling, gezien de toxiciteit en de selectiviteit ervan voor sneldelende cellen.
“De onverwachte eigenschappen van EdU suggereren dat het de moeite waard zou zijn om verder onderzoek te doen naar de mogelijkheden ervan, vooral tegen hersenkankers,” aldus senior auteur van het onderzoek. Aziz Sancar, MD, PhD, de Sarah Graham Kenan hoogleraar biochemie en biofysica aan de UNC School of Medicine en lid van het UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. “We willen benadrukken dat dit een fundamentele maar belangrijke wetenschappelijke ontdekking is. De wetenschappelijke gemeenschap heeft nog veel werk te doen om erachter te komen of EdU daadwerkelijk een wapen tegen kanker zou kunnen worden.”
Aziz Sancar, MD, PhD (UNC-CH foto)
EdU (5-ethynyl-2′-deoxyuridine) is in wezen een populair wetenschappelijk hulpmiddel dat voor het eerst in 2008 werd gesynthetiseerd als een analoge of chemische nabootser van de DNA-bouwsteen thymidine – die de letter “T” vertegenwoordigt in de DNA-code van adenine ( A), cytosine (C), guanine (G) en thymine (T). Wetenschappers voegen EdU toe aan cellen in laboratoriumexperimenten om het thymidine in DNA te vervangen. In tegenstelling tot andere thymidine-analogen heeft het een handig chemisch ‘handvat’ waaraan fluorescerende sondemoleculen zich stevig zullen binden. Het kan dus relatief eenvoudig en efficiënt worden gebruikt om DNA te labelen en te volgen, bijvoorbeeld in onderzoek naar het DNA-replicatieproces tijdens celdeling.
Sinds 2008 gebruiken wetenschappers EdU op deze manier als hulpmiddel, zoals gepubliceerd in duizenden onderzoeken. Sancar, die in 2015 de Nobelprijs voor de Scheikunde won voor zijn baanbrekende werk op het gebied van DNA-reparatie, is zo’n wetenschapper. Toen zijn laboratorium EdU begon te gebruiken, merkte zijn team onverwachts op dat met EdU gelabeld DNA een DNA-reparatiereactie veroorzaakte, zelfs als het niet werd blootgesteld aan DNA-beschadigende stoffen, zoals ultraviolet licht.
“Dat was nogal een schok”, zei Sancar. “Dus besloten we het verder te onderzoeken.”
Naar aanleiding van de vreemde observatie ontdekte het team dat EdU, om nog onduidelijke redenen, het DNA op een manier verandert die een reparatiereactie uitlokt die nucleotide-excisiereparatie wordt genoemd. Dit proces omvat de verwijdering van een kort stuk beschadigd DNA en de hersynthese van een vervangende streng. Dit is het mechanisme dat de meeste schade herstelt als gevolg van ultraviolet licht, sigarettenrook en DNA-veranderende chemomedicijnen. De onderzoekers brachten door EdU geïnduceerd excisieherstel met hoge resolutie in kaart en ontdekten dat dit over het hele genoom voorkomt, en blijkbaar steeds opnieuw voorkomt, omdat elke nieuwe reparatiestreng EdU omvat en zo de reparatiereactie opnieuw uitlokt.
Het was bekend dat EdU matig giftig is voor cellen, hoewel het mechanisme van de toxiciteit ervan een mysterie was. De bevindingen van het team suggereren sterk dat EdU cellen doodt door een op hol geslagen proces van nutteloos excisieherstel te induceren, wat er uiteindelijk toe leidt dat de cel zichzelf beëindigt via een geprogrammeerd celdoodproces dat apoptose wordt genoemd.
Die ontdekking was op zichzelf al interessant, zei Sancar, omdat het suggereerde dat onderzoekers die EdU gebruiken om DNA te labelen rekening moeten houden met het veroorzaken van op hol geslagen excisieherstel.
“Op dit moment gebruiken honderden en misschien wel duizenden onderzoekers EdU om DNA-replicatie en celproliferatie in laboratoriumexperimenten te bestuderen zonder te weten dat menselijke cellen dit als DNA-schade detecteren,” zei Sancar.
Sancar en collega's realiseerden zich ook dat de eigenschappen van EdU het de basis zouden kunnen maken voor een effectief medicijn tegen hersenkanker, omdat EdU alleen in het DNA wordt opgenomen in cellen die actief delen, terwijl in de hersenen de meeste gezonde cellen zich niet delen. In principe zou EdU dus sneldelende, kankerachtige hersencellen kunnen doden, terwijl niet-delende, gezonde hersencellen gespaard blijven.
Sancar en zijn team hopen vervolgsamenwerkingen met andere onderzoekers na te streven om de eigenschappen van EdU als middel tegen kanker te onderzoeken.
“Eerdere studies hebben al bewijs gevonden dat EdU kankercellen doodt, inclusief hersenkankercellen, maar vreemd genoeg heeft niemand ooit gevolg gegeven aan deze resultaten,” zei Sancar.
(C) UNC-CH
