Kunnen we voorkomen dat het hart ouder wordt? Deze baanbrekende genetische studie is een begin

Harten zijn niet bedoeld om gebroken te worden. Maar met de leeftijd gebeurt het. Zelfs met een gezond dieet en lichaamsbeweging, neemt onze leeftijd langzaam toe, evenals het risico op verstopte slagaders, broze bloedvaten en uiteindelijk hartfalen.

Waarom?

Wetenschappers hebben lang geprobeerd het mysterie te ontrafelen van hoe veroudering verband houdt met een verhoogd risico op hartaandoeningen, een overheersende moordenaar van onze tijd. Het is een moeilijk probleem: veel biologische aspecten, van natuur tot opvoeding, kunnen op subtiele wijze de gezondheid van het hart beïnvloeden. Om het mysterie te ontrafelen, hebben sommige experimenten meer dan een halve eeuw geduurd en zijn ze opgeschaald naar honderdduizenden mensen.

Het goede nieuws? We hebben aanwijzingen. Met de leeftijd veranderen hartcellen hun functie drastisch en hebben ze uiteindelijk moeite om samen te trekken en los te laten. Een nieuwe studie gepubliceerd Natuurveroudering diep in de genetische code gekeken om te ontrafelen waarom dit gebeurt.

Beginnend met een tiental vrijwilligers van 0 tot 82 jaar oud, heeft het team het volledige genoom van 56 hartspiercellen of cardiomyocyten gesequenced. Het resultaat is het eerste landschapsschilderij van genetische veranderingen in het ouder wordende hart. Naarmate we ouder worden, krijgt het hart een dubbele klap op DNA-niveau. De genetische code van cellen wordt fysiek afgebroken, terwijl hun vermogen om DNA te repareren erodeert.

Het is een enorme verrassing. Net als hersencellen zijn hartspiercellen het biologische eindspel, in die zin dat ze zich niet langer kunnen verdelen in nieuwere en jongere nakomelingen. Dit soort cellen hebben over het algemeen een soort beschermend 'pantser', in die zin dat ze minder vatbaar zijn voor mutaties.

Niet zo voor cardiomyocyten. Vergeleken met neuronen, accumuleren de cellen snel DNA-schade met de leeftijd, en met een snelheid die drie keer sneller is, ondanks dat neuronen een zeer ingewikkeld en bijzonder delicaat celtype zijn.

"Naarmate je ouder wordt en meer mutaties krijgt, voeg je schadelijke effecten toe die het hart voorbij een kantelpunt in ziekte kunnen duwen," zei studie auteur Dr. Ming Hui Chen, een cardioloog in het Boston Children's Hospital. "Het kan op een punt komen dat er zoveel DNA wordt beschadigd dat het hart niet meer goed kan kloppen."

De resultaten geven ons een vogelperspectief van het ouder wordende hart. Als een puzzel bieden ze "een paradigma om de invloed van veroudering op hartstoornissen te begrijpen", schreven de auteurs.

Geef je hart een pauze

Cardiomyocyten zijn taaie wezens. Stelt u zich een pomp voor die automatisch en betrouwbaar precies de juiste hoeveelheid bloed spuit, met een voelbare druk, om uw hele lichaam van voedingsstoffen te voorzien. Als je ooit loodgieterswerk hebt gedaan, is dat moeilijk. Toch werken deze cellen je hele leven synchroon, meestal zonder haperingen. Het is een delicaat evenwicht: te weinig druk of snelheid ontnemen je hersenen en andere ledematen van bloed. Te veel, en het is alsof je een grote tuinslang vloeistof onder hoge druk spuit in een klein kruid dat ontkiemt in een startpot.

Net als een rubberen tuinslang slijten hartspiercellen met de leeftijd. De meeste gevallen van hartfalen komen voor bij mensen ouder dan 65 jaar, zelfs als ze relatief gezond zijn, dat wil zeggen zonder een hoog cholesterolgehalte in het bloed, bloeddruk of andere veelvoorkomende risicofactoren. Maar niet alles.

"Sommige personen met een laag of gemiddeld risico, gebaseerd op traditionele risicofactoren, ervaren nog steeds hartaandoeningen, wat suggereert dat aanvullende, niet-geïdentificeerde factoren belangrijk kunnen zijn", schreven de auteurs. Wat drijft nog meer hartaandoeningen bij de oudere bevolking?

Ontketen het DNA van mijn hart

Om de vraag aan te pakken, wendde het team zich tot een krachtig genetisch hulpmiddel: single-cell sequencing, die de DNA-keten van elke geanalyseerde cel transcribeert. De techniek legt individualiteit vast - bijvoorbeeld genetische en andere veranderingen - die anders zouden worden versluierd als honderden cellen tegelijk zouden worden geanalyseerd en gemiddeld.

De diversiteit van het genoom van een cel stond centraal in het onderzoeksontwerp. "Dit is de eerste keer dat somatische mutaties zijn bekeken in het menselijk hart op eencellig niveau", zei studieauteur Dr. Sangita Choudhury.

Het team verdiepte zich in hoe de DNA-signatuur van de hartcellen verandert met de leeftijd. Dit soort mutaties worden "somatische mutaties" genoemd omdat ze niet kunnen worden doorgegeven aan de volgende generatie.

Niet alle cellen zijn hetzelfde gebouwd. Sommige, zoals levercellen, kunnen een behoorlijke hoeveelheid schade aan en vullen zichzelf aan. Anderen, zoals hartspiercellen, kunnen zich niet meer delen en moeten alle DNA-schade zelf oplopen. Met de leeftijd kunnen deze cellen genetische mutaties accumuleren. Ze zijn lastig: de meeste hebben geen duidelijke effecten, maar sommige, zoals een schurk uit een horrorfilm, kunnen cellen stilletjes aanzetten tot kanker, of ze zelfs doden. Deze mutaties zijn eerder in verband gebracht met coronaire hartziekte, een belangrijke oorzaak van hartproblemen met de leeftijd.

Het team probeerde mutatiesignaturen te vangen die leiden tot hartaandoeningen en dook diep in de genen van gedoneerde harten van mensen van de kindertijd tot ouderen. Door de kernen te isoleren - de ronde, abrikozenzaadachtige structuur waarin DNA is gehuisvest - evalueerden ze hun methode en vergeleken ze genetische sequenties van drie verschillende leeftijdsgroepen.

Ze concentreerden zich op één belangrijk verschil: single-nucleotide mutaties (ook wel single-nucleotide polymorphisms of SNP's genoemd). Deze veranderingen zijn eenvoudig: ze zijn een verwisseling van één letter in het genoom in plaats van, laten we zeggen, een heel stuk dat wordt omgekeerd of gedupliceerd. SNP's bevatten, wanneer ze als geheel worden geëvalueerd, een schat aan informatie. Ze zijn de meest voorkomende vorm van somatische mutaties.

Net als spelden die reizen op een wereldkaart markeren, met voldoende SNP-mutaties, is het mogelijk om een ​​hele 'kaart' of handtekening te construeren die verband houdt met specifieke biologische processen of ziekten. Er is bijvoorbeeld een kaart voor cellulaire veranderingen die verband houden met het roken van tabak of problemen met DNA-herstel.

"Het begrijpen van de mutatiesignaturen en hun vormingsmechanisme zou ons kunnen leiden tot het ontdekken van het mechanisme van DNA-schade en ziekteprogressie in het ouder wordende hart", aldus de auteurs.

Door bijna 60 monsters te sequencen, werkte het team vervolgens aan een algoritme om de gegevens te ontleden en te vergelijken met een bekende database met kankerkenmerken genaamd COSMIC. De DNA-bewerkingen namen toe met de leeftijd, waarbij de mutatietypen in vier verschillende soorten handtekeningen pasten. Signatuur A heeft bijvoorbeeld de DNA-letters C en T verwisseld. Hoewel het misschien niet veel klinkt, stel je voor dat je alle C's in dit artikel vervangt door T's, of omgekeerd - het zou de hele tekst opsplitsen.

Verder kijkend naar de moleculaire onderbouwing van de handtekeningen, vond het team één mogelijke boosdoener voor hartveroudering en disfunctie: oxidatieve stress. Een ongelukkig bijproduct van het normale metabolisme van een cel, deze moleculen werken als kleine kanonskogels en richten schade aan in cellen, DNA en hun membranen. Terwijl jongere cellen normaal gesproken een manier hebben om de wrede aanvallen af ​​te weren, verliezen oudere dit vermogen geleidelijk. Het resultaat is niet mooi. Hartcellen kunnen bijvoorbeeld eindigen met beschadigde DNA-letters terwijl tegelijkertijd hun genoomherstelmechanisme wordt vernietigd.

In zekere zin is het niet zo verwonderlijk, zei Chen. "Omdat het hart altijd pompt, verbruikt het veel energie", waardoor chemicaliën worden geproduceerd die DNA kunnen beschadigen. Wat als een schok kwam, was het speciale vermogen van het hart om de schade af te weren. Cardiomyocyten hebben de kracht om hun chromosomen te verdubbelen, als buffer tegen meedogenloze aanvallen op hun DNA.

Voorlopig laat de studie alleen zien dat somatische mutaties toenemen met de leeftijd, wat correleert met beschadigde hartcellen. Of DNA-letters worden verwisseld oorzaak hartletsel moet nog worden bepaald. Maar de studie is een primeur voor het op grote schaal ontleden van hartziekten op eencellig niveau. Het is alsof we van een amateurverrekijker naar de James Webb-ruimtetelescoop gaan - we kunnen nu elke afzonderlijke cel analyseren, zoals een ster aan de hemel, door zijn DNA in een ouder wordend hart te ontleden.

Cardiomyocyten terzijde: "We willen ook kijken naar verschillende celtypen in het hart", zei Choudhury. "We hebben nog maar het topje van de ijsberg aangeraakt."

Krediet van het beeld: AnaitSmi / Shutterstock.com