Tumoren zijn het gevolg van een opeenstapeling van genmutaties die het risico verhogen met de leeftijd. In tegenstelling tot mensen lijken olifanten echter tegen deze trend in te gaan. Ondanks hun grote lichaamsgrootte en een levensverwachting die vergelijkbaar is met die van mensen, wordt de kankersterfte bij olifanten geschat op minder dan 5% (in plaats van tot 25% bij mensen).
Olifanten hebben 20 kopieën van het p53-gen, bekend als de 'bewaker van het genoom'. Volgens wetenschappers is de hoge weerstand van olifanten tegen kanker gekoppeld aan deze genen.
In een nieuwe studie hebben wetenschappers van zeven onderzoeksinstellingen, waaronder de Universiteit van Oxford en Universiteit van Edinburgh, gebruikte baanbrekende bio-informatische modellering om de moleculaire interacties van het p53-eiwit te identificeren waarvan bekend is dat het bescherming biedt tegen kankers.
P53 regelt de reparatiemechanismen van de DNA. Het stopt ook ongecontroleerde celgroei. Activering van dit eiwit vindt plaats wanneer DNA is beschadigd. Na activering helpt het bij het orkestreren van een reactie die de DNA-replicatie pauzeert en eventuele niet-gecorrigeerde kopieën van de cel herstelt. In gerepliceerde cellen met onbeschadigd DNA is de p53-reparatieactiviteit niet nodig en wordt deze geïnactiveerd door een ander eiwit, het oncogen MDM2 E3 ubiquitine-ligase.
Gezonde cellen die zich vermenigvuldigen en repliceren, beschadigde cellen repareren en cellen elimineren met mislukte reparaties of substantiële schade, zijn afhankelijk van de gereguleerde interactie, of "handdruk", tussen de p53 en MDM2.
Olifanten lijken 40 allelen of versies te hebben van de twintig p53-genen, maar elk is structureel iets anders. Dit geeft olifanten een breder scala aan moleculaire interacties tegen kanker dan mensen met slechts twee allelen van een enkel gen.
Dankzij biochemische analyse en computersimulaties konden wetenschappers de handdrukinteractie tussen de verschillende p53-isovormen van de olifant en de MDM2 onderscheiden. Ze ontdekten dat de kleine variaties in de moleculaire sequentie verschillende moleculaire structuren veroorzaken voor elk van de p53-moleculen. De kleine structurele variaties veranderen de driedimensionale structuur van de isovorm en de handdruk tussen p53 en MDM2 aanzienlijk.
Het onderzoeksteam ontdekte dat, vanwege de veranderingen in coderende sequenties en moleculaire structuur, verschillende p53 ontsnapten aan de interactie met MDM2 die normaal zou resulteren in hun inactivering.
Co-auteur professor Robin Fåhraeus, INSERM, Parijs, zei: “Dit is een opwindende ontwikkeling voor ons begrip van hoe p53 bijdraagt aan het voorkomen van de ontwikkeling van kanker. Bij mensen is hetzelfde p53-eiwit verantwoordelijk voor de beslissing of cellen moeten stoppen met prolifereren of in apoptose moeten gaan, maar hoe p53 deze beslissing neemt, was moeilijk te verklaren. Het bestaan van verschillende p53-isovormen bij olifanten met verschillende capaciteiten om te interageren met MDM2 biedt een opwindende nieuwe benadering om nieuw licht te werpen op de tumorsuppressoractiviteit van p53.”
Corresponderende auteur, Dr. Konstantinos Karakostis, Autonome Universiteit van Barcelona, bekend: "Conceptueel stelt de accumulatie van structureel gemodificeerde p53-pools, die gezamenlijk of synergetisch de reacties op verschillende spanningen in de cel co-reguleren, een alternatief mechanistisch model van celregulatie met een hoog potentieel belang voor biomedische toepassingen."
Journal Reference:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste et al. De olifant ontwikkelde p53-isovormen die ontsnappen aan MDM2-gemedieerde repressie en kanker. Moleculaire biologie en evolutie, Volume 39, uitgave 7, juli 2022, msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
